El 45% de un subgrupo de tumores que también contenían mutaciones del gen GNAS1 se observó alteración genómica y aneuploidía.
Expresión alterada de GHRH o GH. – La secreción ectópica de GHRH se produce principalmente a partir de tumores carcinoides de origen pancreático o pulmonar y de gangliocitomas hipotalámicos. El exceso de acción de GHRH puede provocar la hiperplasia o el agrandamiento de la hipófisis y, si los niveles circulantes de GHRH son elevados, surge la indicación de imágenes abdominales o torácicas.
Aunque es extremadamente raro, la producción ectópica de GH puede ocurrir a partir de adenomas del tracto faríngeo o de tumores extrahipofisarios (tumores pancreáticos, linfoma).
Causas genéticas. – En los tumores somatotrofos de grupos con acromegalia familiar y algunas formas de gigantismo, el análisis genómico ha identificado nuevas mutaciones en la línea germinal y mutaciones somáticas que perturban las vías intracelulares.
Por ejemplo, el acrogigantismo ligado al síndrome X (que no es familiar) es un síndrome de gigantismo de inicio muy temprano que se caracteriza por la rápida aceleración del crecimiento a partir de la edad media de 1 año y se asocia con un adenoma hipofisario diferente o con hipersecreción de GH asociada a hiperplasia hipofisaria.
La acromegalia hereditaria es rara y puede estar asociada con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) y el complejo de Carney, o puede ocurrir como adenoma hipofisario aislado.
La acromegalia familiar con inicio de la hipersecreción de GH a una edad más temprana, predominantemente debida a un macroadenoma, se asocia con mutaciones en la línea germinal de AIP. En raras ocasiones, estas mutaciones están asociadas a prolactinomas.
Las mutaciones AIP están presentes hasta en el 30% de los pacientes con acromegalia familiar. En <5% de los pacientes con acromegalia esporádica se ha detectado una baja penetrancia de las mutaciones AIP, con predisposición autosómica dominante.
Los polimorfismos AIP son heterogéneos y, cuando están presentes, las mutaciones en AIP no parecen conferir características clínicas particulares en los pacientes con acromegalia esporádica, Se requieren otros estudio para determinar la importancia de estas mutaciones de AIP en los pacientes adultos con acromegalia esporádica.
Signos y síntomas clínicos. – Las manifestaciones más frecuentes de la acromegalia son la dismorfia facial y acral, el agrandamiento de manos y pies; dedos de manos y pies rollizos y engrosamiento del tejido blando.
Los pacientes tienen un aspecto característico cara rectangular, nariz agrandada y ensanchada, pómulos prominentes, frente abultada, labios engrosados y marcadas arrugas cutáneas. Tienen tendencia al prognatismo, ensanchamiento maxilar, separación de los dientes y maloclusión mandibular.
Las formas graves, crónicas, progresivas, se caracterizan por deformidades esqueléticas, que conducen a la cifosis dorsal y la distorsión de la caja torácica. Sin embargo, actualmente es raro hallar estos signos, debido al diagnóstico precoz. En los pacientes no diagnosticados puede ocurrir una transformación facial lenta, insidiosa, a lo largo de varios años.
Como resultado, cuando un individuo solicita atención médica (más comúnmente debido al crecimiento o hinchazón de las extremidades y deformación de la cara), a menudo es un médico no familiarizado con el paciente (médico general o endocrinólogo) que propone el diagnóstico.
Sin embargo, la mayoría de los pacientes (principalmente mujeres) se quejan de un retraso importante en el diagnóstico, a pesar de los síntomas evidentes y de haber realizado arias consultas médicas.
Síntomas inespecíficos y comorbilidades. – Además del agrandamiento de las extremidades y facial característico, la acromegalia se asocia con síntomas inespecíficos, como la cefalea (independientemente del tamaño del adenoma hipofisario, siendo ésta la segunda queja inicial que suele conducir al diagnóstico de acromegalia; astenia; hiperhidrosis, especialmente nocturna; acroparestesias (generalmente el síndrome del túnel carpiano) y, artralgias. En las mujeres, también son frecuentes los trastornos menstruales, una razón frecuente de consulta médica.
En el momento del diagnóstico, los pacientes pueden presentar comorbilidades que están relacionadas con los niveles excesivos de GH o del (IGF1), como diabetes o intolerancia a la glucosa, hipertensión, síndrome de apnea del sueño, miocardiopatía (principalmente hipertrofia ventricular izquierda) y bocio. Las artralgias, que tienen un origen mecánico, degenerativo y no inflamatorio, ocurren en el 30 al 70% de los pacientes.