Los adenomas secretores de GH se desarrollan como consecuencia de la proliferación desregulada de las células somatotropas altamente diferenciadas que expresan una producción excesiva de GH y, como resultado, de la mayor síntesis y secreción de GH por las células somatotropas. Estos adenomas son invariablemente benignos y no producen metástasis, incluso si son localmente invasivos, pero pueden crecer agresivamente con invasión local y se clasifican según la morfología celular, la expresión del producto génico, la intensidad del granulado intracelular de GH y la invasividad.
Los adenomas tipo 1 son más pequeños, densamente granulados, se desarrollan sobre todo en los pacientes mayores y se asocian con un grado relativamente leve de la enfermedad y, por lo tanto, en su mayoría son los que evolucionan más favorablemente.
Por el contrario, los adenomas tipo 3 son poco granulados, más grandes, más invasivos y se presentan predominantemente en los pacientes más jóvenes.
La señalización de la somatostatina hipotalámica mediante receptores de superficie de las células somatotropas suprime la producción de GH y la mutación GNAS1, lo que también confiere una respuesta preferencial a los ligandos de los receptores de somatostatina, los cuales son inhibidores farmacológicos de la GH.
La GHRH hipotalámica es un factor mitogénico que induce la producción de cAMP, lo que conduce a una proliferación somatotrofa, además de una mayor secreción de GH, mientras que la reducción de la somatostatina hipotalámica reduce la hipersecreción de GH.
Otro objetivo terapéutico en los tumores somatotróficos podría ser el traductor de señales y activador de transcripción 3 (STAT3), que es otra molécula de señalización que ha sido implicada en la hipersecreción de GH por las células somatotropas. Los tumores secretores de GH, expresan más STAT3, lo que provoca mayor síntesis de GH.
Por otra parte, la abundancia de STAT3 se correlaciona con el grado de hipersecreción de GH mientras que la inhibición de la actividad de STAT3 bloquea el crecimiento de los autoinjertos de tumores somatotróficos e inhibe la secreción de GH por las células cultivas derivadas de tumores somatotróficos humanos.
Como la GH también induce la fosforilación de STAT3 y la translocación de las células somatotróficas, el mecanismo subyacente en la hipersecreción de GH en los adenomas somatotróficos podría ser la retroalimentación autocrina o paracrina positiva para inducir STAT3.
Recientes estudios sugieren la existencia de una respuesta aberrante de las células somatotropas al polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa o a la existencia de un exceso de expresión del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa en las células somatotropas, que podría explicar el aumento paradójico de la GH en un subgrupo de pacientes con acromegalia después de la prueba de tolerancia a la glucosa oral, contrarrestando la actividad del inhibidor hipotalámico, inducida por la glucosa.
Interrupción del ciclo celular. – Además de los defectos de señalización, las células secretoras de GH de los tumores hipofisarios suelen caracterizarse por aneuploidía, daño del ADN y alteración del ciclo celular, incluida la detención prematura del ciclo celular.
Como ejemplo, el exceso de expresión del gen transformador de proteína 1 en el tumor hipofisario, el índice de securina de mamíferos que asegura la fidelidad de la separación cromosómica en los tumores secretores de GH, resulta en la interrupción importante del ciclo celular. Los niveles excesivos de este gen en los adenomas se deben a defectos de la sumoilación de la proteína y se correlacionan con la invasividad tumoral.En general, las interrupciones del ciclo celular y las restricciones de la proliferación celular, incluyendo la sobreexpresión de inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina en particular, la p21 intranuclear conducen a la senescencia celular que actúa como tampón contra la transformación maligna de las células somatotropas. Así, el equilibrio entre las perturbaciones y la inhibición de la proliferación celular que promueven determina si un tumor secretor de GH se torna invasivo.
Estabilidad genómica. – Un estudio de asociación genómica de 128 adenomas secretores de GH identificó 3 loci de susceptibilidad (2 en el cromosoma 10 y 1 en el cromosoma 13) que se asocian con adenomas hipofisarios esporádicos. También se hallaron variaciones en el número de copias.
Consistente con defectos del ciclo celular o de la señalización, la secuenciación del genoma completo y el análisis del número de copias somáticas no detectaron mutaciones oncogénicas clásicas en los adenomas de células somatotropas.
Por otra parte, el perfil genómico de los tumores secretores de GH mostró una alteración heterogénea en el número de copias, coincidente con un estado de inestabilidad genómica.