Síndrome de Gorlin-Goltz

INFORMACION BÁSICA.- Síndrome del Nevo Basocelular (Síndrome de Gorlin-Goltz/SGG) (OMIM:109400/ORPHA:377/CIE-10:C44.9).- El síndrome del nevo basocelular (SNBC), o síndrome de Gorlin-Goltz, se trata de un trastorno hereditario autosómico dominante, con penetrancia elevada y expresión fenotípica variable, caracterizado por alteraciones del desarrollo y una predisposición a diferentes tipos de tumores. Se debe a mutaciones en un gen supresor de tumores (PTCH1) localizado en el cromosoma 9q 22.3- q31. Sin embargo, entre el 33 y el 60% de los pacientes con esta enfermedad no presentan historia familiar y se cree que son producto de mutaciones surgidas de novo en la línea germinal.

 Prevalencia.- Es una enfermedad infrecuente, con una prevalencia estimada que varía entre 1/60.000 y 1/256.000, sin diferencias por sexo. Probablemente aparece en todos los grupos étnicos, aunque la mayoría de los casos se han descrito en raza blanca.

Las manifestaciones clínicas principales incluyen carcinomas basocelulares (CBC) múltiples de aparición precoz, queratoquistes odontogénicos (QQO) en la mandíbula, depresiones puntiformes palmoplantares (PITS), malformaciones esqueléticas, calcificación de la hoz cerebral y dismorfismo facial. Otras manifestaciones menos frecuentes son alteraciones cardíacas (persistencia del ductus arterioso), neurológicas (hidrocefalia congénita, agenesia del cuerpo calloso, retraso mental), cutáneas (quistes epidérmicos, lipomas, fibromas), oftalmológicas (estrabismo, hipertelorismo, cataratas, glaucoma, coloboma), hormonales (hipogonadismo) y asociación con otras neoplasias (meduloblastoma, fibroma ovárico, cardíaco).

El diagnóstico es clínico y depende de criterios específicos mayores y menores (Kimonis, 1997).  El análisis de la mutación genética puede confirmar el diagnóstico. Es importante el consejo genético.

Es necesario un seguimiento regular del paciente y el manejo clínico requiere un equipo multidisciplinario (dermatólogo, odontólogo, cirujano maxilofacial, neurólogo, oftalmólogo y psicólogo). La dermatoscopia permite mejorar la identificación de carcinomas basocelulares incipientes y de pits poco aparentes clínicamente.

 Epidemiología.- El síndrome del nevo basocelular, también llamado SGG, síndrome de carcinoma basocelular nevoide, fue descrito inicialmente por Jarish y White en 1894, pero no fue hasta 1960 cuando Gorlin y Goltz lo definieron como síndrome.

El síndrome del nevo basocelular es una enfermedad autosómica dominante con una prevalencia estimada que varía entre 1/60.0003,4 y 1/256.0005. Afecta por igual a varones y mujeres. Existen diferencias marcadas en la frecuencia del CBC, el tumor más frecuente en los pacientes con SNBC, y es mayor en blancos que en afroamericanos, probablemente debido a la diferente pigmentación de la piel.

Manifestaciones clínicas.- El SNBC puede estar asociado a diferentes signos y síntomas. Las manifestaciones clínicas incluyen carcinomas basocelulares, queratoquistes odontogénicos mandibulares, depresiones palmoplantares, también conocidas con el término inglés pits, y calcificación ectópica de la hoz cerebral, que son consideradas criterios mayores para el diagnóstico. Otras manifestaciones menos frecuentes o menos específicas (consideradas criterios menores) son dismorfismo facial (macrocefalia, paladar o labio hendido, frente abombada, hipertelorismo moderado o severo), anomalías vertebrales y aumento de la frecuencia de otros tumores, como fibromas ováricos y meduloblastomas.

Patogenia molecular.- El SG es una enfermedad genética de herencia autosómica dominante, con alta penetrancia y expresividad variable. Se produce por pérdida de heterocigosidad del gen supresor tumoral PTCH1, mapeado en el cromosoma 9q22. PTCH1 forma parte de la vía de señalización SHH, por lo que mutaciones en este gen conllevarían una sobreexpresión de la ruta SHH.

La vía de señalización SHH fue descrita por primera vez en Drosophila y es esencial durante el desarrollo, ya que interviene en la polaridad tisular y la población de células madre. En los mamíferos está compuesta por cuatro elementos principales (Figura 1):

1. 1. Ligandos Hegdehog (LHH) de PTCH 1: Sonic Hedgehog, Indian Hedgehoh y Desert Hedgehog.
2. 2. El receptor PTCH1.
3. 3. La proteína transductora de señales smoothened (SMO).
4. 4. Los factores de transcripción Gli1, Gli2, Gli3.

PTCH1 inhibe constitutivamente la actividad de la proteína SMO. La unión de los LHH a PTCH1 suprime la actividad inhibitoria de PTCH1 sobre SMO. Una vez liberada, SMO se trasloca al extremo del cilio primario para ejercer su función, que tiene como resultado la activación de los factores de transcripción Gli.

Las proteínas Gli promueven la transcripción de genes implicados en el aumento de la supervivencia celular y mitosis. En vertebrados existen 3 proteínas Gli. GLI 1 y GLI2 tienen función activadora, mientras que GLI3 impide la trascripción de los genes diana, entre los que se encuentran los propios genes Gli y PTCH1. Se ha demostrado además una relación entre la vía SHH y otras rutas de señalización como la del factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento insulínico, factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), mammalian Target of Rapamycin (mTOR)/S6K1, receptor proteína quinasa c 1, notch, wnt/β-catenina y fosfoinosítido-3-quinasa (PI3K/Akt), de modo que todas ellas modulan la patogenia del cáncer.

PTCH1 puede hallarse mutado entre el 50-85% de los enfermos con SG y en un 20-30% estas mutaciones son de novo. Con menor frecuencia se encuentran mutados otros genes de la vía SHH, entre los que destacan Suppressor of fused (SUFU), PTCH2, SMO o GLI. El gen alterado con mayor frecuencia tras PTCH1 es SUFU, y debe ser investigado en aquellos pacientes con test genético negativo para PTCH1. Se ha relacionado la presencia de una mutación inactivadora de SUFU con una menor penetrancia y con un menor número de criterios diagnósticos mayores. Además, estos pacientes tienen mayor riesgo de meduloblastoma y no presentan queratoquistes odontogénicos. Las mutaciones en PTCH2 son raras en pacientes con SGG, pero estos enfermos tienen un fenotipo más leve. Así mismo, los casos de mosaicismo somático producido por una mutación en una etapa precoz del desarrollo embrionario son infrecuentes.

Los pacientes con SG nacen en su mayoría con una mutación heredada en uno de los alelos de PTCH1, que representa un alelo nulo y codifica una proteína truncada. Para que se produzca la enfermedad se debe cumplir el fenómeno del «doble hit» de Knudson. El primer «hit» o evento sería la mutación heredada y el segundo evento se correspondería con una mutación adquirida sobre el alelo sano del gen, que puede producirse por factores externos como la luz UV.

Manifestaciones cutáneas.- El CBC es el tumor más frecuentemente diagnosticado, representa el 30% de los casos de cáncer en el adulto.

A pesar de su elevada frecuencia, la mortalidad es extraordinariamente baja debido a que son tumores que muy raramente metastatizan, pero que pueden dar lugar a una elevada morbilidad debido a la destrucción del tejido local. La mayoría de los CBC son esporádicos y sólo el 0,4% de ellos está asociado al SGG, donde están presentes en el 97% de los casos; es el tumor más frecuente.

En los pacientes con SNBC los CBC pueden aparecer desde los 2 años de vida, y son más frecuentes entre la pubertad y los 35 años, con una media de edad de aparición de 25 años. Existe una amplia variación en la incidencia entre los grupos étnicos, sólo el 40% de pacientes negros afectos del SNBC presentan CBC, mientras que los pacientes de raza blanca los presentan hasta en un 90% de los casos.

Los CBC pueden variar en número (desde pocos hasta más de mil) y tamaño (de 1 a 10 mm de diámetro). Clínicamente pueden ser puntiformes, papulares, nodulares, ulcerados o esclerodermiformes.

Aparecen en áreas expuestas a la radiación ultravioleta, pero las zonas no fotoexpuestas también pueden verse afectadas. Las localizaciones más comunes son la cara (área periorbitaria, párpados, nariz, labio superior y región malar), el cuello y la parte superior del tronco. Otras zonas que raramente pueden afectarse son las regiones palmar, genital y perineal.

Recientemente se ha descrito la utilidad de la dermatoscopia en el diagnóstico y seguimiento de pacientes afectos de SGG.

Las características dermatoscópicas de los CBC incipientes son la presencia de múltiples puntos y glóbulos grises  en ausencia de otros criterios. La dermatoscopia es especialmente útil en la identificación de estas lesiones incluso con menos de 1 mm de diámetro y que ya cumplen con frecuencia estos criterios. En las lesiones más evolucionadas se aprecian otros criterios de carcinoma basocelular, como la presencia de hojas de arce, telangiectasias ramificadas o ulceración.

El comportamiento de estos CBC es el mismo de los CBC esporádicos, pueden llegar a ser agresivos pasada la pubertad e invadir localmente. La histopatología del CBC del SNBC no se diferencia de la del CBC esporádico.

Aproximadamente el 30% de los pacientes con SNBC presentan dos o más tipos de CBC (sólidos, superficiales, quísticos, adenoides, fibroepiteliales y morfeiformes).

En estos pacientes es importante evitar la exposición solar, así como tratamientos con radioterapia, ya que pueden incrementar la aparición de tumores en áreas expuestas incluso años después.

Los pits, pequeñas depresiones puntiformes asimétricas que afectan a palmas (Imagen 673), y menos frecuentemente a plantas, aparecen en un 30-65% de los pacientes con este síndrome a la edad de 10 años. Su frecuencia va aumentando, y a los 20 años es de un 85%. Estas lesiones tienen un diámetro de 2-3 mm y una profundidad de 1-3 mm. Presentan una coloración rojiza en su base en caucásicos y negra en afroamericanos. Estas lesiones son permanentes y se consideran como un fuerte indicador diagnóstico cuando se presentan en un niño. Los pits se hacen más evidentes cuando se mojan las manos y los pies en agua tibia durante 10 min.

Recientemente se ha descrito el aspecto dermatoscópico de los pits palmoplantares que se caracterizan por presentar un collarete blanquecino delimitando la depresión donde se aprecian vasos globulares alineados en paralelo, donde deberían estar las crestas de los dermatoglifos y que quedan interrumpidas por el propio pit. Recientemente Cabo H et al., han descrito un carcinoma basocelular palmar que se origina en un pit, lo que apunta a la hipótesis de que los pits pueden ser lesiones precancerosas.

Otras manifestaciones cutáneas menos frecuentes incluyen quistes epidérmicos, lipomas, fibromas y quistes de millium, particularmente en zona periorbitaria.

Hay algunas referencias en la literatura de quistes cutáneos de localización acral con hallazgos anatomopatológicos de los QQO, pudiendo resultar un indicador clínico para el diagnóstico del SNBC.

 Manifestaciones estomatológicas.- Los queratoquistes maxilares representan un 10-12% de todos los quistes maxilares y un 4-5% de éstos se asocian a SNBC. Aparecen hasta en el 75-90% de los pacientes con SNBC. Los QQO pueden ser la primera manifestación del síndrome (normalmente durante la primera década de la vida) y suelen ser asintomáticos, pueden ser un hallazgo en una radiografía incidental, como por ejemplo en un estudio para ortodoncia. Sin embargo, pueden manifestarse clínicamente si se infectan, si causan edema o neuropatía del trigémino o alcanzan un gran tamaño, causando alteración en la erupción dental (dientes desplazados o impactados). A pesar de esto, casi nunca ocurren fracturas de mandíbula.

Los QQO asociados al SNBC aparecen en edades más tempranas que los quistes aislados. Generalmente, son múltiples y bilaterales, aunque pueden ser unilaterales.

Los quistes múltiples (entre 5 y 30) en las mandíbulas superior e inferior pueden presentarse en el séptimo año de vida; no obstante, la media de edad de aparición son los 15 años. En los pacientes con SNBC, hay un desarrollo continuado de quistes nuevos y recurrentes hasta aproximadamente los 30 años, cuando esta tendencia comienza a disminuir.

Frecuentemente afectan a la mandíbula, pero pueden afectar a cualquier zona de los maxilares. No hay predilección racial.

En el estudio radiológico, pueden mostrar un patrón unilocular o bilocular. Se caracterizan histológicamente por un epitelio escamoso estratificado paraqueratinizado (96%) o raramente ortoqueratinizado, de 6 a 10 capas de células de superficie corrugada, con una capa basal dispuesta en empalizada y una cápsula conectiva final.

Otras anomalías orales descritas incluyen mala oclusión, prognatismo mandibular, paladar o labio hendido, e hiperplasia del proceso coronoide mandibular; esta última es un criterio radiológico útil para llegar al diagnóstico en pacientes pediátricos.

Manifestaciones esqueléticas.- Casi el 70% de los pacientes con SNBC presentan anomalías esqueléticas. Éstas incluyen alteraciones en la forma de las costillas, que pueden ser fusiformes, abiertas o bífidas (45-60%), espina bífida oculta de las vértebras cervicales o torácicas (60%), escoliosis (40%),cifoescoliosis, pectus excavatum o carinatum (30-40%), deformidad de Sprengel (10-40%), polidactilia de manos o pies, sindactilia y braquimetacarpalismo del cuarto dedo.

Casi el 70% de los pacientes con SNBC tienen cierto grado de anomalía craneofacial, como frente prominente, abombamiento parietal o temporal y macrocefalia. Estos pacientes suelen ser más altos de lo esperado por sus antecedentes familiares, su estatura media está incrementada y aproximadamente un 15% son extremadamente altos.

 Manifestaciones neurológicas.- La afectación neurológica es variable. Podemos detectar radiológicamente calcificación de la hoz del cerebro (70-85%)(fig. 9), de la tienda del cerebelo y de la silla turca, que no producen manifestaciones clínicas pero pueden ser útiles para la confirmación diagnóstica.

Aproximadamente un 5% de los casos asocian retraso mental, como el caso que presentamos.

 Manifestaciones oculares.- Los pacientes con SNBC pueden presentar anomalías oculares. Se han descrito hipertelorismo, estrabismo, exoftalmos, nistagmus, cataratas congénitas, quistes orbitarios, coloboma del iris, coroides y nervio óptico, microftalmia y chalazion.

 Manifestaciones genitourinarias.-  Las mujeres con SNBC pueden presentar fibromas uterinos y ováricos (a menudo bilaterales), que pueden ser la manifestación inicial del síndrome, y calcificaciones ováricas. No producen disminución de la fertilidad, pero en ocasiones pueden sufrir un fenómeno de torsión.

Se han descrito casos de fibrosarcoma ovárico y leiomiosarcoma ovárico primario. En los varones podemos encontrar hipogonadismo hipogonadotropo (5-10%), criptorquidia o ginecomastia. Pueden asociar anomalías renales (5%), como riñón en herradura, agenesia renal unilateral, quistes renales o duplicación de pelvis renal y uréter.

Manifestaciones cardiovasculares.- En pacientes con SNBC se han descrito fibromas cardíacos, a menudo localizados en la pared anterior del ventrículo izquierdo. Un 3-5% de los pacientes con fibromas cardíacos presentan el síndrome. Si el tumor progresa puede dar lugar a alteraciones hemodinámicas  y defectos en la conducción cardíaca.

 Otros tumores.- Se han descrito distintos tipos de tumores asociados al SNBC. Los más frecuentes son el carcinoma de células basales, meduloblastoma (MB), fibroma y rabdomiosarcoma. En 1963, Herzberg y Wiskerman fueron los primeros que describieron la asociación entre MB y SNBC72. Aproximadamente el 5% de los pacientes con SNBC desarrollan MB72, con una predilección masculina (2:1) y presentan varias características específicas.

Por un lado, la edad de inicio en los pacientes con SNBC es a los 2 años aproximadamente, mientras que en los pacientes con MB esporádico es a los 7-8 años. El MB casi siempre era la primera manifestación tumoral del síndrome, mientras que el SNBC era diagnosticado varios años después, cuando los pacientes desarrollaban CBC múltiples en las zonas irradiadas.

Por otra parte, los pacientes con SNBC que desarrollaban MB tenían mayor supervivencia que los pacientes con MB esporádico.

El subtipo desmoplásico de MB fue más frecuentemente observado en asociación con el SNBC.

Otros tumores cerebrales, como astrocitoma, craneofaringioma y oligodendroglioma son infrecuentes, mientras que el meningioma es ligeramente más común.

 Diagnóstico.- El diagnóstico del SNBC se realiza teniendo en cuenta los criterios clínicos específicos establecidos por Kimonis et al en 1997; son necesarios 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 2 menores.

Criterios mayores

1. Múltiples CBC (más de 2) o uno en un paciente menor de 20 años.
2. Queratoquistes odontogénicos en las mandíbulas, confirmados histológicamente.
3. Pits palmares o plantares (3 o más).
4. Calcificación bilamelar de la hoz cerebral.
5. Costillas bífidas, fusiformes o marcadamente abiertas.
6. Familiar en primer grado afectado de SNBC.

Criterios menores

1. Macrocefalia determinada tras el ajuste a la estatura.
2. Malformaciones congénitas: paladar o labio hendido, frente abombada, hipertelorismo moderado o severo.
3. Otras alteraciones del esqueleto: deformidad de Sprengel, marcada deformación pectoral, sindactilia.
4. Alteraciones radiológicas: anomalías vertebrales como hemivértebras, fusión o elongación de los cuerpos vertebrales, defectos de modelaje de manos y pies, radiotransparencias en forma de llama de manos y pies.
5. Fibroma ovárico.
6. Meduloblastoma.

El estudio genético, con la identificación de la mutación en el gen PTCH, confirma el diagnóstico.

 Seguimiento y tratamiento.- Los pacientes afectos de SNBC deben ser manejados y tratados por un equipo multidisciplinario.  

Debido al gran número de lesiones, el tratamiento de los CBC puede ser difícil. Sólo una pequeña proporción de esos tumores llegan a ser invasivos y pueden producir la muerte del paciente si se diseminan al cerebro o el pulmón.  Es importante recomendar al paciente evitar la exposición a radiación ultravioleta, utilizar fotoprotección (FPS30+), ya que se ha encontrado una correlación positiva de los CBC con la exposición UV. Además, la radioterapia debe evitarse si es posible ya que aumenta el riesgo de aparición de CBC sobre las áreas tratadas.

En el manejo de los CBC superficiales puede ser útil la aplicación tópica de crema de tretinoína al 0,1%8. Más discutido es el uso de retinoides orales o combinación de etretinato oral y cirugía. Algunos autores (Campell RM, Sanchez-Cornejo HR)  indican que dosis de 0,5-1 mg/kg/día causan regresión de las lesiones menores de 1 cm y previenen nuevas lesiones. Sin embargo, un estudio con dosis alta de isotretinoína oral (3 mg/kg/día) encontró sólo un 8% de regresión, mientras todos los pacientes desarrollaron toxicidad aguda moderada-severa.

Estudios recientes indican que imiquimod al 5% crema es efectivo en el tratamiento del CBC nodular, con o sin curetaje previo. La escisión quirúrgica es el tratamiento apropiado para un paciente con CBC si el número es limitado.

Otros tratamientos que pueden resultar efectivos incluyen láser ablativo, terapia fotodinámica (TFD) y quimioterapia tópica.

El curetaje y la electrodesecación es un procedimiento común usado como alternativa a la quimioterapia tópica en el tratamiento de pequeños CBC localizados en áreas de baja recurrencia del cuerpo, sin histología agresiva, aunque generalmente no se recomienda para el manejo de lesiones recurrentes, así como aquellas localizadas en zonas de alto riesgo, tales como área nasal, nasolabial y periorbital.

La criocirugía se puede usar para tratar CBC solitarios o múltiples; es una técnica rápida, eficiente y de bajo coste; sin embargo, debe evitarse en áreas de alta recurrencia. La cirugía micrográfica de Mohs es una opción terapéutica en tumores agresivos que asientan en zonas de alto riesgo y gran recurrencia.

Otra posibilidad terapéutica es la terapia fotodinámica (TFD), que utiliza un fotosensibilizante (porfirina) que se acumula en las células tumorales y después se aplica una luz roja que conduce a la apoptosis celular.

El interferón también se ha propuesto para el tratamiento de los CBC, con pauta de aplicación 3 veces por semana, durante 3 semanas. Los resultados son contradictorios y se necesita de más estudios que apoyen su eficacia.

En relación con los queratoquistes mandibulares, hay múltiples técnicas de tratamiento que incluyen la enucleación con curetaje, la enucleación con osteotomía periférica e incluso la resección ósea en bloque, esta última es la que menor tasa de recurrencias presenta, pero plantea la controversia de si es necesario hacer una cirugía radical para una lesión de carácter benigno.

El tratamiento estándar del meduloblastoma es la combinación de cirugía y radioquimioterapia. Sin embargo, los pacientes con SNBC están predispuestos al desarrollo de CBC múltiples y otros tumores inducidos por la radiación, como meningioma, ependimoma y fibrosarcoma, en las áreas irradiadas. Estas lesiones incrementan la morbilidad y la mortalidad en la población expuesta. Por esta razón, se debería explorar cuidadosamente a los pacientes con SNBC que tienen riesgo de desarrollar MB para su identificación precoz y un adecuado tratamiento adyuvante. Se recomienda no usar radioterapia como tratamiento adyuvante en MB desmoplásico diagnosticado en niños menores de 5 años.

El manejo adecuado de los pacientes con SNBC requiere visitas regulares con un equipo multidisciplinario (que incluya pediatra, neurólogo, dermatólogo y dentista en la infancia y, fundamentalmente, dermatólogo y odontólogo en la edad adulta), con la finalidad de un diagnóstico y un tratamiento precoces de las posibles alteraciones del síndrome, y así disminuir la morbilidad concomitante.

Hay controversia en cuanto al riesgo/beneficio de realizar estudios más complejos para el diagnóstico precoz de algunas complicaciones, como la práctica de resonancia magnética (RM) craneal durante la primera infancia hasta los 7 años para el diagnóstico del meduloblastoma.

Otros autores defienden sólo practicarla en caso de alteraciones en la exploración neurológica. Ante la sospecha de un SGG las pruebas complementarias que deberían realizarse son una ortopantomografía para la valoración de queratoquistes maxilares, una serie ósea para la visualización de malformaciones esqueléticas y una RM craneal para valorar la calcificación de la hoz del cerebro o la agenesia del cuerpo calloso.

Bibliografía

• Jarish W. Zur Lehre von den Hautgeschwulsten. Arch Dermatol Syph. 1894;18:162-222.
• Gorlin RJ, Goltz RW. Multiple nevoid basal-cell epithelioma, jaw cists and bifid rib: a syndrome. N Engl J Med. 1960;262:908-12.
• Farndon PA, Del Mastro RG, Evans DG, Kilpatrick MW. Location of gene for Gorlin syndrome. Lancet. 1992;339:581-2.
• Evans DG, Birch JM, Orton CI. Brain tumors and occurrence of severe invasive basal cell carcinoma in first degree relatives with Gorlin syndrome. Br J Neurosurg. 1991;5:643-6.
• Lo Muzio L, Nocini PF, Savoia A, Consolo U, Procaccini M, Zelante L, et al. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. Clínicasl findings in 37 Italian affected individuals. Clin Genet. 1999;55:34-40.
• Anderson DE, Taylor WB, Falls HF, Davidson RT. The nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am J Hum Genet. 1967;19:12-22.
• Goldstein AM, Pastakia B, DiGiovanna JJ, Poliak S, Santucci S, Kase R, et al. Clínicasl findings in two African-American families with the nevoid basal cell
• carcinoma syndrome (NBCC). Am J Med Genet. 1994;50:272-Gorlin RJ. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. Dermatol Clin. 1995;13:113-25.
• Kimonis VE, Goldstein AM, Pastakia B, Yang ML, Kase R, DiGiovanna JJ, et al. Clínicasl manifestations in 105 persons with nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am J Med Genet. 1997;69:299-308.
• Hahn, C. Wicking, P. Zaphiropoulous, M. Gailani, S. Shanley, A. Chidambaram. Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell, 85 (1996), pp. 841-851
• E.H. Epstein. Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog. Nat Rev Cancer, 8 (2008), pp. 743-754
• Evans, P. Farndon. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. GeneReviews [Internet], [actualización 1 Oct 2015]
• Nüsslein-Volhard, E. Wieschaus. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature, 287 (1980), pp. 795:801
• Xie, C.M. Bartels, S.W. Barton, D. Gu. Targeting hedgehog signaling in cancer: research and clínicasl developments.
• Onco Targets Ther, 6 (2013), pp. 1425-1435
• Athar, C. Li, A.L. Kim, V.S. Spiegelman, D.R. Bickers. Sonic hedgehog signaling in basal cell nevus syndrome.
• Cancer Res, 74 (2014), pp. 4967-4975
• S.S. Jayaraman, D.J. Rayhan, S. Hazany, M.S. Kolodney. Mutational landscape of basal cell carcinomas by whole-exome sequencing. J Invest Dermatol, 134 (2014), pp. 213-220
• D.J. Robbins, D.L. Fei, N.A. Riobo. The hedgehog signal transduction network. Sci Signal, 5 (2012), pp. re6
• J.E.A. Jones, M.I. Sajid, A. Shenton, D.G. Evans. Basal cell carcinomas in gorlin syndrome: a review of 202 patients.
• J Skin Cancer, 2011 (2011), pp. 217378Lam, J.C. Ou, E.M. Billingsley. PTCH”-ing It Together: A Basal Cell Nevus Syndrome Review. Dermatol Surg, 39 (2013), pp. 1557-1572
• M.J. Smith, C. Beetz, S.G. Williams, S.S. Bhaskar, J. O’Sullivan, B. Anderson, et al. Germline mutations in SUFU cause Gorlin syndrome-associated childhood medulloblastoma and redefine the risk associated with PTCH1 mutations. J Clin Oncol, 32 (2014), pp. 4155-4161
• Fujii, T. Miyashita. Gorlin syndrome (nevoid basal cell carcinoma syndrome): update and literature review. Pediatr Int, 56 (2014), pp. 667-674
• Shanley S, Ratcliffe J, Hockey A, Haan E, Oley C, Ravine C, et al. Nevoid basal cell carcinoma syndrome: review of 118 affected individuals. Am J Med Genet. 1994;50:282-90.
• Lench NJ, High AS, Markham AF, Hume HJ, Robinson PA. Investigation of chromosome 9q22.3-q31 DNA marker loss in odontogenic keratocysts. Eur J Cancer B Oral Oncol. 1996;32B:202-6.
• Lo Muzio L, Nocini P, Bucci P, Pannone G, Consolo U, Procaccini M. Early diagnosis of nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Am Dent Assoc. 1999;130:669-74.
• Evans DG, Ladusans EJ, Rimmer S, Burnell LD, Thakker N, Farndon PA. Complications of the naevoid basal cell carcinoma syndrome: results of a population based study. J Med Genet. 1993;30:460-4.
• Maddox WD, Winkelmann RK, Harisson EG. Multiple nevoid basal cell epitheliomas, jaw cysts and skeletal defects. JAMA. 1964;188:106-11.
• Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulous PG, Gailani MR, Shanley S, Chidambaram A, et al. Mutations of the human homologue of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell. 1996;85:841-51.
• Johnson RL, Rothman AL, Xie J, Goodrich LV, Bare JW, Bonifas JM, et al. Human homologue of patched a candidate gene for the basal cell nevus syndrome. Science. 1996;272:1668-71.
• Cabo H, Kolm I, Puig S, Malvehy J. Palmar basal cell carcinoma in a patient with Gorlin-Goltz syndrome. Arch Dermatol. 2007;143:813-4.
• Giuliani M, Di Stefano L, Zoccali G, Angelone E, Leocata P, Mascaretti G. Gorlin syndrome associated with basal cell carcinoma of the vulva: a case report. Eur J Gynaecol Oncol. 2006;27:519-22.
• Wang SQ, Goldber LH. Multiple polypoid basal cell carcinoma on the perineum of a patient with basal cell nevus syndrome. J Am Acad Dermatol. 2007;57:536-7.
• Kolm I, Puig S, Iranzo P, Malvehy J. Dermoscopy in Gorlin-Goltz syndrome. Dermatol Surg. 2006;32:847-51. Gorlin RJ. Nevoid basal cell carcinoma (Gorlin) syndrome. Genet Med. 2004;6:530-9.
• Gorlin RJ. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. Medicine (Baltimore). 1987;66:98-113.
• Gutierrez MM, Mora RG. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. A review and case report of a patient with unilateral basal cell nevus syndrome. J Am Acad Dermatol. 1986;15:1023-30.
• Friedlander AH, Herbosa EG, Peoples JR 3rd. Ocular hypertelorism, facial basal cell carcinomas, and multiple odontogenic keratocysts of the jaws. J Am Dent Assoc. 1988;116:887-9.
• Nicolai JP. The basal cell nevus syndrome and palmar cysts. Hand. 1979;11:98-101.
• Barr RJ, Headley JL, Jensen JL, Howell JB. Cutaneous keratocysts of nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Am Acad Dermatol. 1986;14:572-6.
•  Baselga E, Dzwierzynski WW, Neuburg M, Troy JL, Esterly NB. Cutaneous keratocysts in naevoid basal cell carcinoma syndrome. Br J Dermatol. 1996;135:810-2.
• Hamel AF, Den Dunnen WF, Suurmeijer AJ. The cutaneous keratocyst: a rare hallmark of the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Int J Surg Pathol. 2003;11:36.
• Howell JB, Anderson DE. Commentary: The nevoid basal cell carcinoma syndrome. Arch Dermatol. 1982;188:824-6.
• Donatsky O, Hjorting-Hansen E. Recurrence of the odontogenic keratocyst in 13 patients with the nevoid basal cell carcinoma syndrome. A 6-year follow- up. Int J Oral Maxillofac Surg. 1980;9:173-9.
• Esposito SJ, Kast G, Bradrick JP. Basal cell nevus syndrome: a clínicasl report. J Prosthet. 1995;73:405-10.
• Mustaciuolo VW, Brahney CP, Aria AA. Recurrent keratocysts in basal cell nevus síndrome: review of the literatura and report of a case. J Oral Maxillofac  Surg. 1989;47:870-3.
• Blanchard SB. Odontogenic keratocysts: review of the literature and report of a case. J Periodontal. 1997;68:306-11.
• Woolgar JA, Rippin JW, Browne RM. The odontogenic keratocyst and its occurrence in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1987;64:727-30.
• Meara JG, Shah S, Li KK, Cunningham MJ. The odontogenic keratocyst: a 20- year clinicopathologic review. Laryngoscope. 1998;108:280-3.
• Lovin JD, Talarico CL, Wegert SL, Gaynor LF, Sutley SS. Gorlin’s syndrome with associated odontogenic cysts. Pediatr Radiol. 1991;21:584-7.
• Dowling PA, Fleming P, Saunders ID, Gorlin RJ, Napier SS. Odontogenic keratocysts in a 5-year-old: initial manifestations of nevoid basal cell carcinoma syndrome. Pediatr Dent. 2000;22:53-5.
• Reisner KR, Riva RD, Cobb RJ, et al. Treating nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Am Dent Assoc. 1994;125:1007-11.
• Graham JK, McJimsey BA, Hardin JC Jr. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. Arch Otolaryngol. 1968;87:72-7.
• Ghali CE, Connor MS. Surgical management of the odontogenic keratocyst. En: Pogrel MA, Smichdt BL, editores. Oral and maxillofacial surgery clinics of North America. Philadelphia: WBS Saunders; 2003. p. 383-92.
• Dominguez FV, Keszler A. Comparative study of keratocysts, associated and non-associated with nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Oral Pathol. 1988;17:39-42.
• Eversole LR, Sabes WR, Rovin S. Aggressive growth and neoplastic potencial of odontogenic cysts: with special reference to central epidermoid and mucoepidermoid carcinomas. Cancer. 1975;35:270-82.
• Schultz SM, Twickler DM, Wheeler DE, Hogan TD. Ameloblastoma associated with basal cell nevus (Gorlin) syndrome: CT findings. J Comput Assist Tomogr. 1987;11:901-4.
• Lo Muzio L, Staibano S, Pannone G, Bucci P, Nocini PF, Bucci E, et al. Expression of cell cycle and apoptosis-related proteins in sporadic odontogenic keratocysts and odontogenic keratocysts associated with the nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Dent Res. 1999;78:1345-53.
• Moos KF, Renne JS. Squamous cell carcinoma arising in a mandibular keratocyst in a patient with Gorlin’s syndrome. Br J Oral Maxillofac Surg. 1987;25:280-4.
• Slootweg PJ. P53 protein and Ki-67 reactivity in epithelial odontogenic lesions. An immunohistochemical study. J Oral Pathol Med. 1995;24:393-7.
• Hasegawa K, Amagasa T, Shioda T. Basal cell nevus syndrome with squamous cell carcinoma of the maxilla: report of a case. J Oral Maxillofac Surg. 1989;47:629-33.
• Brannon RB. The odontogenic keratocyst. A clinicopathologic study of 312 cases. Part II. Histologic features. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1977;43:233-55.
• Kramer I, Pindborg J, Shear M. Histological typing of odontogenic tumor. Berlin: Springer-Verlag; 1992.
• Soekarman D, Fryns JP, Casaer P, Van Den Berghe H. Increased head circumference and facial cleft as presenting signs of nevoid basal cell carcinoma syndrome. Genetic Couns. 1991;2:153-62.
• Ruprecht A, Austermann KH, Umstadt H. Cleft lip and palate, seldom seen features of the Gorlin-Goltz syndrome. Dentomaxillofac Radiol. 1987;16:99-103.
• Leonardi R, Caltabiano M, Lo Muzio L, Gorlin RJ, Bucci P, Pannone G, et al. Bilateral hiperplasia of the mandibular coronoid processes in patients with neoid basal cell carcinoma syndrome: an undescribed sign. Am J Med Genet. 2002;110:400-3.
• Leonardi R, Sorge G, Caltabiano M. Bilateral hyperplasia of the mandibular coronoid processes associated with the nevoid basal cell carcinoma syndrome in an Italian boy. Br J Dent. 2001;190:349-50.
• Howell J, Caro MR. The basal cell nevus. Its relationship to multiple cutaneous cancer and associated anomalies of development. Arch Dermatol. 1959;79:67.
• Kimonis VE, Metha SG, DigGiovanna JJ, Bale SJ, Pastakia B. Radiological features in 82 patients with nevoid basal cell carcinoma(NBCC or Gorlin) syndrome. Genet Med. 2004;6:495-502.
• Ratcliffe JF, Shanley S, Chenevix-Trench G. The prevalence of cervical and thoracic congenital skeletal abnormalities in basal cell naevus syndrome; a review of cervical and chest radiographs in 80 patients with BCNS. Br J Radiol. 1995;68:596-9.
• Bale SJ, Amos CI, Parry DM, Bale AE. Relationship between head circumference and height in normal adults and in the nevoid basal cell carcinoma syndrome and neurofibromatosis type I. Am J Med Genet. 1991;40:206-10.
• Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS. Syndromes of the head and neck. 3.a ed. Oxford: Oxford University Press; 1990.
• Manners RM, Morris RJ, Francis PJ, Hatchwell E. Microphtalmos in association with Gorlin’s syndrome. Br J Ophthalmol. 1996;80:378.
• Kraemer BB, Silva EG, Sneige N. Fibrosarcoma of ovary. A new component in the nevoid basal carcinoma syndrome. Am J Surg Pathol. 1984;8:231-6.
• Seracchioli R, Colombo FM, Bagnoli A, Trengia V, Venturoli S. Primary ovarian leiomyosarcoma as a new component in the nevoid basal cell carcinoma syndrome: a case report. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:1093-5.
• Bossert T, Walther T, Vandrys D, Gummert JF, Kostelka M, Mohr FW. Cardiac fibroma as an inherited manifestation of nevoid basal cell carcinoma syndrome. Tex Heart Inst J. 2006;33:88-90.
• Coffin CM. Congenital cardiac fibroma associated with Gorlin syndrome. Pediatr Pathol. 1992;12:255-62.