INFORMACIÓN BÁSICA: LIPOMATOSIS: Lipomatosis Simétrica Múltiple (LSM).Enfermedad de Madelung (ORPHA 2398).- La LSM es una rara alteración que fue descrita por primera vez en 1846 por Brodie. Madelung, en 1888, agrupó a 33 pacientes con lipomatosis cervical. Diez años más tarde, Launois-Bensaude describieron 25 casos de esta enfermedad, a la que denominaron adenolipomatosis simétrica. Enzi habla ya del término de LSM y en 1984 estableció una relación importante entre la enfermedad y la presencia de neuropatía periférica. Actualmente más de 300 casos han sido aportados, especialmente del sexo masculino y en la edad media de vida. Predomina en el área mediterránea, aunque también han sido descritos casos en Rusia, Israel y China, en este último país como consecuencia del incremento del hábito alcohólico. El autor describe el primer caso en Ecuador y quizás en América Latina.
Defecto genético.- La EM es una enfermedad de herencia mitocondrial evidenciada reciente como resultante de una variante mitocondrial en el alelo c.8344A> G del gen MTTK ultrarraro que codifica un ARNt (ARN de transferencia mitocondrial). Esta variante se designa en dbSNP polimorfismo de único nucleótido como rs118192098 fue encontrada en una familia canadiense con al menos 8 miembros de la familia (Perera et al 2018). Se transmite solo de madre a hijos.
Fisiopatología: La patogenia de la enfermedad aún no ha sido determinada, aunque existen varias hipótesis. Se describió una alteración en la lipólisis mediada por estímulos adrenérgicos en las zonas de acumulación lipomatosa y no en el tejido adiposo normal de los pacientes, lo que llevó a intentos de tratamiento con agonistas beta-2 que resultaron infructuosos. Según esta hipótesis se trataría de un defecto en la movilización de triglicéridos limitado a las zonas afectadas.
Algunos autores sugieren que se trata de un tipo particular de neoplasia, cuyo origen serían los adipocitos de la grasa parda. Otra hipótesis sugiere que la acumulación de triglicéridos se da en áreas de residuos embrionarios de tejido adiposo pardo.
Los adipocitos de las zonas de las lipomatosis son de características normales pero de menor tamaño, lo que sugiere hiperplasia celular.
Se ha sugerido que una disfunción mitocondrial sea la causante del cuadro, al menos en un subgrupo de pacientes con LSM. A favor de esta teoría, algunos pacientes con el «Síndrome MERRF» (myoclonic epilepsy and ragged-red fibers), cuyo origen es una disfunción mitocondrial, tienen lipomatosis similares a las de la LSM. Por otra parte en pacientes con LSM, se observaron fibras musculares rojas desorganizadas (ragged-red fibers), alteraciones en la cadena respiratoria mitocondrial, y múltiples deleciones y mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial.
La patogénesis de la LSM parece ser debida a un defecto en el metabolismo local del tejido graso, que daría como resultado una respuesta lipolítica defectuosa a la estimulación adrenérgica de dicho tejido y a una anormal movilización del mismo.
En el tejido graso de estos pacientes se ha observado un aumento de la actividad de la lipoproteín-lipasa, lo que explicaría el aumento de la fracción HDL del colesterol. En cuanto a los estudios histopatológicos realizados en el tejido graso, encontramos masas de adipocitos maduros, no encapsulados y separados por tractos fibrosos, con discreto incremento de la vascularización, coincidiendo en esto con los datos aportados por la literatura. Numerosos estudios presentan alteraciones mitocondriales asociadas a LSM, lo cual se ha diagnosticado mediante los estudios histológicos de biopsia de músculo con tinciones específicas. Determinadas alteraciones genéticas han sido constatadas en otras publicaciones.
Actualmente las investigaciones se dirigen hacia la búsqueda de mutaciones específicas en el DNA mitocondrial, tales como la mutación A8344G en el Trna Lys. El TAC y la RMN son de gran utilidad para el diagnóstico y localización de la extensión de la enfermedad, así como para la elección de la actitud terapéutica y para la exclusión de patología tumoral asociada.
Manifestaciones clínicas: Clásicamente 2 tipos básicos de LSM, en orden a la distribución de las tumoraciones cutáneas, se han descrito: el tipo I -que para algunos autores es la verdadera Enfermedad de Madelung- se caracteriza por masas distribuidas en la parte superior del cuerpo, pérdida de peso y posibles acúmulos profundos de tejido adiposo, por ejemplo, en el mediastino; el tipo II, sin embargo, se caracteriza por acúmulos difusos de grasa subcutánea que dan a los pacientes una apariencia de simple obesidad, pero sin afectación de estructuras profundas.
Otras variantes dependientes de la localización que podemos añadir a las ya clásicas son: la abdominal, la afectación simétrica de la lengua y la variante distal con afectación exclusiva de palmas y plantas. Estas manifestaciones con afectación simétrica de una o dos localizaciones anatómicas podrían representar un fenotipo incompleto de esta enfermedad. Nuestro caso apegado a la literatura expuesta, no encaja en ningún tipo, ya que la disposición de las grandes masas es simétrica y comprometen tanto la parte superior del cuerpo (tipo Madelung), como la inferior, no descrita.
La LSM presenta frecuentemente alteraciones metabólicas y dentro de estas destacan: la hiperlipidemia, hiperuricemia, disminución de la tolerancia a la glucosa, resistencia periférica a la insulina, acidosis tubular renal, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hipogonadismo. Además, la mayoría de estos enfermos ingieren cantidades importantes de alcohol. Para algunos autores existe una correlación importante con la ingesta alcohólica, llegando a manejar cifras de entre un 60-90%. Por otro lado, la LSM se ha asociado con tumores, especialmente de la vía aérea superior; Ahuja y col. piensan que esta asociación puede ser debida a la coexistencia del abuso del alcohol y el tabaco, hecho no constatado en nuestro paciente.
Existe una asociación casi absoluta con el alcoholismo crónico. Se han propuesto otras asociaciones (Tabla ), aunque muchas se pueden adjudicar al hábito alcohólico, como la anemia macrocítica y las alteraciones del hepatograma, y otras no son constantes en las diferentes series publicadas.
Existe un aumento en los niveles de HDL colesterol y disminución de los de LDL en algunos pacientes, con un marcado incremento de la actividad de la lipoproteinlipasa en el tejido adiposo Hay acuerdo en que la neuropatía periférica de tipo desmielinizante que se observa en el 80-90% de los pacientes (en orden de frecuencia es sensitiva, autonómica y motora), no es debida al alcoholismo (probablemente sea un factor contribuyente) sino parte integral de la enfermedad. La Tabla 20, resume las diferentes asociaciones.
Prevalencia: La LPMS (enfermedad de Madelung) es extremadamente rara. Se han informado aproximadamente 200 casos en la literatura. Esta entidad es un síndrome caracterizado por la aparición de lipomas simétricos en todo el cuerpo. No se ha reconocido una etiología clara, mientras que se ha descrito una asociación frecuente con anomalías metabólicas sistémicas. La única terapia eficaz es la extirpación quirúrgica paliativa del tejido graso mediante lipectomía o liposucción. La experiencia con pacientes tratados quirúrgicamente muestra la tendencia de esta enfermedad a reaparecer.
Tratamientos: Diversos tratamientos han sido ensayados: dietéticos, abstinencia alcohólica y bajar de peso, aunque esto no revierte ni detiene la progresión de la enfermedad una vez establecida; extractos tiroideos, quimiotripsina y catalasa intralesional.
Es destacable un caso de tratamiento oral con salbutamol (agonista beta-2). El tratamiento corticosteroideo en pacientes con LSM también ha sido experimentado, con el resultado de un rápido aumento de peso e importante mejoría, sobre todo cuando la polineuropatía periférica es severa.
El tratamiento de elección y especialmente en casos severos es la cirugía. En los casos leves la liposucción es suficiente. La complicación clásica más frecuente es la de parestesia temporal. Otras complicaciones son los hematomas, los edemas y los seromas, y menos frecuente, el shock hipovolémico. La extirpación de los depósitos grasos mediante lipectomía es a menudo dificultosa por la falta de límites precisos en las tumoraciones, que pueden invadir fascia, músculo, vasos, nervios y otros órganos internos. Esto hace difícil la disección por planos. En la lipectomía las complicaciones son más graves, como la compresión del plexo braquial por escaras tisulares. De todas formas, la liposucción y/o la lipectomía son el tratamiento recomendado para la LSM y el que fue de elección en el paciente que presento.
Diagnósticos diferenciales: Algunos de los diagnósticos diferenciales propuestos (que se plantean fundamentalmente al comienzo del cuadro) se describen en la Tabla , aunque en los casos típicos como el de nuestro paciente, se podría afirmar que no existen diagnósticos alternativos; Tabla 21.
- Foto histórica.- Grupo para la investigación de la Enfermedad de Madelung (Hospital General «Luis Vernaza Lazarte»), Guayaquil-Ecuador. Con mis alumnos del grupo 7 de la Cátedra de Medicina-Interna, año 2007.
Bibliografía
- Zancanaro C, Sbarbati A, Morroni M. Multiple symmetric lipomatosis. Ultrastructural investigation of the tissue and preadipocytes in primary culture. J Pathol. 2002;198:378.
- Launois P, Bensaude R. De l’adéno-lipomatose symétrique: Bull Soc Méd Hôp 1898; 1: 298-318.
- Ahuja AT, King AD, Chan ESY. «Ultrasond, CT and MRI in Patients with Multiple Symmetric Lipomatosis – Correspondence.» Clínicasl Radiology. 2000;55:79.
- López Herranz A, González Sanz G, Borrego Estella V. Lipomtosis simétrica múltiple. (enfermedad de Madelung). FMC. 2010; 17 :167 73.
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4566