INFORMACIÓN BÁSICA.- Síndrome de Proteus (OMIM 176920/ ORPHA:744/CIE-10:Q87.3).- El Síndrome de Proteus (SP) es un desorden raro esporádico o autosómico recesivo, considerado un caso de mosaicismo, mutación postcigota que ocurre tempranamente en la embriogénesis primera y en dos poblaciones genéticamente distintas (más temprano, más anomalías). Entidad caracterizada por hemihipertrofia, tumores subcutáneos y macrodactília. Descrita en 1979 por Cohen y Hayden. Debido a que el fenotipo de estos pacientes es cambiante con la edad, Wiedeman le dio el nombre de Proteus en honor al Dios griego que cambiaba su forma para evitar su captura. Este síndrome es un complejo trastorno hamartomatoso de causa desconocida, probablemente relacionado con la mutación de un gen en el mosaicismo somático. Se ha sido sugerido que Joseph Merrick, el desafortunadamente apodado “Hombre elefante”, presentaba el SP.
La historia natural de la enfermedad se caracteriza por individuos normales al nacer, aunque macrosómicos con frecuencia. Los hallazgos característicos se evidencian durante los primeros años de vida, progresan a lo largo de la infancia y cesan la hipertrofia y el crecimiento del hamartoma después de la pubertad. Como resultado de anomalías vertebrales o infiltración tumoral puede haber estenosis espinal y secuelas neurológicas. La enfermedad pulmonar enfisematosa quística, los tumores del sistema nervioso central y el embolismo pulmonar producen generalmente la muerte prematura. De ahí la importancia del seguimiento clínico cuidadoso para detectar el desarrollo de neoplasias en estos pacientes.
Etiología: Biología molecular.- La mayoría de los caso, aunque no todos (Costa, 1985; Goodship, 1991 y Krugger, 1992), son esporádicos. La distribución asimétrica de las lesiones hace pensar que el SP es debido a un gen letal dominante en mosaicismo somático. (Cohen, 1993). Las mutaciones causantes del SP han sido localizado en dos componentes de la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)-AKT: el gen PTEN (Phosphatase and TENsine homologue, gen homólogo de la fosfatasa y la tensina) ubicado en el locus 23.3 del brazo largo (q) del cromosoma 10, por lo que ha sido codificado dentro del genoma humano como 10q23.3 La mutación de este gen hace de esta entidad que una parte del síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN (PTHS) y el gen AKT1. La mutación en AKT1 es un mosaico somático, que se produce en 1-47% de los casos.
Figura 42.- En este sentido, recientemente investigadores (Nacional de Investigación del Genoma Humano /NHGRI/2011), identificaron en pacientes con síndrome de Proteus una mutación en el gen AKT1, el encargado de activar el crecimiento esporádico de tejido que es característico de la enfermedad. La mutación en el gen AKT1 provoca una alteración en la capacidad de las células para regular su propio crecimiento. Esto provoca que algunas partes del cuerpo crezcan de forma anormal con tamaños que pueden ser gigantescos, mientras que otras partes del cuerpo siguen siendo normales. Este crecimiento desproporcionado empeora a medida que pasa la edad, lo cual incrementa la susceptibilidad de que aparezcan tumores.
El SP no ha sido heredado en aquellos pacientes con una mutación de novo AKT somática, por lo que no hay riesgo para los miembros de la familia. En el caso de mutaciones PTEN, es posible el consejo genético ya que se heredan de forma autosómica dominante.
Se han identificado 70 mutaciones distintas del PTEN, todas patológicas, lo que evidencia heterogeneidad alélica y la variabilidad en la expresión de esta enfermedad, responsable de un amplio rango de enfermedades, algunas gravísimas.
El gen mutante no produce la fosfatasa como debiera, o produce una versión de la proteína que no puede quitar el fosfato a las células. Es por ello que se lo considera responsable de ciertos tipos de tumores benignos y de cáncer, como los de mama, de tiroides o de útero. El cáncer endometrial es producido por una falla del PTEN, pero no se hereda. La mutación se produce en el cuerpo de la paciente en determinado momento de la vida. Se estima que todos los cánceres del PTEN son somáticos, es decir, no hereditarios.
De allí el nombre de fosfatasa, de «fosfato» más el sufijo «asa» que significa «enzima de». ¿Por qué hace esto? Para mantener el ciclo de vida normal de todas las células del organismo. Cada célula normal debe vivir un tiempo determinado y luego morir siguiendo un esquema preciso. Si una célula que debe morir continúa viviendo, seguirá dividiéndose y creando crecimientos anormales de tejido que no debieran estar allí. Estos crecimientos determinan hipertrofias, tumores benignos o directamente cáncer. En estas patologías, el proceso de apoptosis, como se conoce a este asesinato programado, ha fallado. La fosfatasa es responsable de este proceso. Quita a las células sus vitales fosfatos, y ellas mueren sin exhalar ni un gemido. De allí que se incluya a la fosfatasa del gen PTEN en el grupo de enzimas llamadas «supresoras de tumores» y al PTEN mismo en la categoría de genes antitumorales. La acción del PTEN, por lo tanto, obliga a las células a guardar un ciclo de reproducción normal, a tener vidas de la longitud conveniente, y a que el ritmo de división de las mismas no sea excesivamente rápido. En pocas palabras, mantiene bajo control a las células de todo el organismo utilizando métodos radicales pero no por ello menos eficientes.
Las mutaciones del PTEN oscilan desde el reemplazo de unas pocas bases nitrogenadas (los bloques estructurales que llevan la información del ADN) hasta miles de inversiones, sustituciones e incluso el borrado de interminables sectores de las bases que conforman el gen.
Por mecanismos no tan bien conocidos y estudiados como el de la fosfatasa, el PTEN parece controlar también los cambios de lugar de ciertas células (llamado migración) y su capacidad de «pegarse» a los tejidos circundantes (adherencia).
Por desgracia, los pacientes con el SP no disponen de un PTEN normal, sino de uno que padece de una mutación patológica. Para colmo de males, no es la única que puede producirse en este gen.
Las mutaciones del PTEN oscilan desde el reemplazo de unas pocas bases nitrogenadas (los bloques estructurales que llevan la información del ADN) hasta miles de inversiones, sustituciones e incluso el borrado de interminables sectores de las bases que conforman el gen.
El gen mutante no produce la fosfatasa como debiera, o produce una versión malformada que no puede quitar el fosfato a las células. Es por ello que se lo considera responsable de ciertos tipos de tumores benignos y de cáncer, como los de mama, de tiroides o de útero. El cáncer endometrial es producido por una falla del PTEN, pero no se hereda. La mutación se produce en el cuerpo de la paciente en determinado momento de la vida. Se estima que todos los cánceres del PTEN son somáticos, es decir, no hereditarios.
Otra enfermedad causada por una mutación del PTEN es la conocida como Síndrome de Cowden, que se caracteriza por el rápido desarrollo de unos tumores benignos denominados hamartomas. Estos tumores son, precisamente, el resultado de que la proteína defectuosa permita vivir a las células sentenciadas, y que las habilite para seguir reproduciéndose locamente y a gran velocidad. Hay otras enfermedades que generan hamartomas, y todas ellas son causadas por trastornos mutacionales del PTEN. Ellas son el Síndrome de Banayan-Riley-Ruvalcaba, el SP, el Falso Síndrome de Proteus y varias otras. En conjunto, se las conoce como STHP (Síndromes Tumorales a Hamartomas producidos por el gen PTEN).
Prevalencia: La prevalencia del SP es muy baja: la cantidad de enfermos documentados en el mundo es de menos de 100, aunque por supuesto puede haber más. Esto indica que el SP es por suerte una enfermedad rarísima, con una incidencia de 1 caso por 65.000.000 millones de nacidos vivos y su riesgo de recurrencia, en progenies subsiguientes, es el mismo que para la población general. Siguiendo esta probabilidad, podemos decir que en el Ecuador no debiera haber ningún paciente; que México, Alemania, Gran Bretaña y Francia tienen 1 paciente cada uno; Brasil, Rusia, Bangla Desh, Pakistán y Nigeria tienen 2; que en Indonesia hay 3; 4 en Estados Unidos, 15 en India y 19 en China, y 1 en Ecuador (observación personal). Otros 40 ó 45 pacientes deben distribuirse al azar en el resto de los países. Como se ve, es prácticamente imposible que un médico haya visto jamás a un paciente con SP salvo en la India o China, esta patología exótica hace interesante su presentación. Debido a la rareza no hay especialistas en esta enfermedad.
Características clínicas: La distribución en mosaico de las lesiones, el curso progresivo y la aparición esporádica se consideran tres criterios diagnósticos de la enfermedad.
Las alteraciones asociadas con el SP pueden ser: anormalidades en el crecimiento (sobrecrecimiento asimétrico y desproporcionado del cuerpo, macrodactilia, aumento de la talla, macrocefalia), alteraciones cutáneas y subcutáneas (engrosamiento de la piel, nevus epidérmico, lipomatosis, linfagiomas y hemangiomas), afecciones óseas (hemihipertrofia, defectos de angulación de las rodillas, escoliosis, luxación de la cadera) y oculares (exostosis periorbital, tumor epibulbar, cataratas, miopía, nistagmus, ptosis, estrabismo y microftalmía). Otras anomalías que pueden encontrarse, ocasionalmente, son: embolia pulmonar, enfermedad pulmonar quística, lesiones urogenitales, cardiomiopatía hipertrófica, malformaciones cerebrales y vasculares.
En la mayoría de los casos las características hamartomatosas del síndrome se hacen evidentes sobre el año de vida, aunque pueden estar presentes en el nacimiento. Son progresivas durante toda la infancia y suelen cesar después de la pubertad. Esta entidad es polimórfica en cuanto a la localización de sus manifestaciones y su simetría y también lo es en cuanto al momento de su aparición; presenta pleomorfismo cronológico.
Existe el riesgo de muerte prematura en los individuos afectados debido a la trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar causado por las malformaciones arterio-venosas que se asocian a este trastorno.
A causa de exceso de peso y agrandamiento de las extremidades, la artritis y dolores musculares son muy comunes.
Diagnóstico.- El diagnóstico se establece si el paciente suma 13 o más puntos. Para clarificar todos estos criterios, en marzo de 1998, se convocó la primera conferencia nacional del SP para padres y familiares (National Institutes of Health de Bethesda, Maryland, EE.UU.), donde se establecieron una serie de criterios diagnósticos, recomendaciones, guías de evaluación y diagnósticos diferenciales. Como criterios generales (obligatorios) se incluyeron la distribución de las lesiones en mosaico, el curso progresivo y la aparición esporádica, mientras que los criterios específicos se clasificaron en tres categorías A, B y C. (Tabla 60). El criterio incluido en la categoría A, en presencia de todos los criterios obligatorios es suficiente para el diagnóstico, así como dos de la categoría B o tres de la C.
Los errores diagnósticos son frecuentes con otros procesos hamartomatosos. La radiología puede ayudar a confirmar el diagnóstico. Se considera que el riesgo de recurrencia cuando ya se tiene un hijo afectado, es la misma que para la población en general. De momento no es posible realizar diagnóstico prenatal. No existe constancia de hijos de pacientes afectos de SP.
Diagnóstico diferencial.- Síndromes de Klippel-Trenaunay-Weber, Maffucci, hemihipertrofia, enfermedad de Ollier, macrodactilia, neurofibromatosis tipo 1 y otros trastornos PHTS. El test prenatal no se realiza ya que la mayoría de los casos de SP no son hereditarios. Uno de los aspectos más importantes en la diferenciación del SP es con el Síndrome CLOVE (S) (Congenital Lipomatous Overgrowth Vascular malformations Epidermal nevi y Scoliosis).
Tratamiento-. Debe y exige un abordaje multidisciplinario. Las intervenciones utilizadas para controlar el sobrecrecimiento de los huesos largos son epifiostasis, epifisiodesis y amputación en casos extremos. Son importantes la fisioterapia y la terapia ocupacional. Pueden ser necesarios aparatos ortopédicos o calzado diseñados a medida. Es necesario el cuidado dermatológico así como el manejo del mal olor (si se presenta) en aquellos pacientes con CCTN.
Las lesiones sólo deben extirparse quirúrgicamente si se sospecha que son malignas o si la deformidad y/o el dolor son significativos. El soporte psicosocial puede ser beneficioso para los pacientes y sus familias. También se recomienda un examen físico y radiológico anual.
Consideraciones importantes: Alrededor del 20% de los pacientes presentan retraso mental, en sus distintos grados (Cohen, 1993). Existe riesgo de desarrollar cualquier tipo de neoplasia (Cohen, 1993. Gordon, 1995), por lo que necesitan controles estrictos. Este último aspecto puede empobrecer el pronóstico de vida. En ocasiones pueden requerir intervenciones quirúrgicas de los tumores subcutáneos que suelen dejar cicatrices antiestéticas y queloides (Viljoen, 1987).
Bibliografía
- Cohen MM, Hayden PW (1979). «A newly recognized hamartomatous syndrome». Birth Defects Orig. Artic. Ser. 15 (5B): pp. 291-6. Dr. Costa, 1985, Dr. Goodhip, 1991 y Dr. Krugger, 1992 Dr. Michael Cohen, 1993
- Tibbles J, Cohen M (1986). «The Proteus syndrome: the Elephant Man diagnosed.». Br Med J (Clin Res Ed) 293 (6548): pp. 683-5.
- Goodship J, Redfearn A, Milligan D, Gardner-Medwin D, Burn J. Transmission of Proteus syndrome from father to son? J Med Genet 1991;28:781-5.
- Costa T, Fitch N, Azouz EM. Proteus syndrome: report of two cases with pelvic lipomatosis. Pediatrics. 1985 ; 76 (6): 984-9.
- Kruger G, Pelz L, Wiedemann HR. Transmission of Proteus syndrome from mother to son? Am J Med Genet 1993;45:117-8.
- Proteus syndrome. Genetics Home Reference (GHR). June 2012; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/proteus-syndrome. Accessed 5/12/2014.
- Biesecker L. The challenges of Proteus syndrome: diagnosis and management. European Journal of Human Genetics. 2006; 14:1151-1157. http://www.nature.com/ejhg/journal/