Imagen 43.- Ectrodactilia. Síndrome de Karsch-Neugebauer.- Boca muy ancha, paladar blando hendido con uvula doble, ausencia de piezas dentarias (edente), aparente macroglosia. Imágenes 44-45.- Ectrodactilia. Síndrome de Karsch-Neugebauer.- Anomalías digitales: ectrodactilia, sindactilia, braquidactilia, clindodactilia, uñas deformes y displásicas y camptodactilia. Imagen 46 .- Ectrodactilia. Síndrome de Karsch-Neugebauer.- Detalle del pie derecho: Sindactilia del dedo gordo con el segundo dedo, con defecto grado II de Blauth y Borisch. Detalle del pie izquierdo. Adactilia con hipoplasia de dedo gordo con defecto grado VI de Blauth y Borisch (Gentileza de la Dra. Marcia A. Tama Sánchez, Ecuador). Sigue…
Imagen 47- Ectrodactilia. Síndrome de Karsch-Neugebauer.- Radiografías del cráneo AP.- Hipertrofia de cornetes, desviación del tabique nasal hacia la derecha. Imagen 48.- Ectrodactilia. Síndrome de Karsch-Neugebauer.- Radiografias del cráneo lateral derecha. Imagen 49.- Ectrodactilia. Síndrome de Karsch-Neugebauer.- Radiografia AP de las manos. Mano izquierda: Normal. Mano derecha: Fusión de tejidos blandos de los dedos anular, medio e índice. Imagen 50.- Ectrodactilia. Síndrome de Karsch-Neugebauer.- Radiografía de los pies. Pie izquierdo. Adactilia con un muñón de tejidos blandos, articulación del tobillo alteraciones estructurales. Presencia de huesos del metatarso fusionados e hipoplásicos, apenas se esboza una falange (Grado VI de la clasificación de Blauth y Borisch. Pie derecho: fusión ósea del segundo con el primer dedo (dedo gordo) con hipoplasia de las falanges terminales.
Imágenes 51-52-53-54-55-56.- Ectrodactilia. Síndrome de Karsch-Neugebauer.- Paciente de sexo femenino de 19 años de edad, segunda hermana de tres afectados de mayor edad. El producto nació por vía vaginal, parto eutócico, calificado con Apgar 8-9. Exploración física: ausencia de dedo índice en mano izquierda, sindactilia cutánea y osea de dedos medio y anular. Metacarpianos malformados sin independencia entre ellos; pie izquierdo en posición rotada hacia dentro y afuera (genu varu), con perdida de la arquitectura del pie, se aprecia hendidura profunda con ausencia de segundo y tercer dedo; pie derecho de apariencias normales. Resto de la exploración normal. Los estudios radiográficos mostraron ausencia de dedos índice y medio en la mano izquierda y de los metacarpianos correspondientes, en las extremidades inferiores: en el pie izquierdo ausencia de un metatarsiano y dos dedos. Aparentemente no se visualiza el calcáneo; de acuerdo a la clasificación de Blauth y Borisch corresponde a grado III. (Gentileza del Dr. Francisco A. Tama Sánchez, Ecuador).
INFORMACIÓN BÁSICA.– Ectrodactilia o Síndrome de Karsch-Neugebauer.– (OMIM:129810/ORPHAN:2329/CIE-10:Q87.2).– El término Ectrodactilia (E) (ausencia de dedos) proviene del griego ektroó (abortar) y dáktylos (dedo). Es un síndrome autonómico dominante con penetración incompleta y expresividad variable. Esta conjunción de signos y síntomas puede llevar a la confusión con otro tipo de entidades clínicas y ocasionar un diagnóstico erróneo del paciente. La hendidura del labio y ausencia del conducto lagrimal no es una combinación usual en otras condiciones. Para los anglosajones se conoce también como malformación de mano hendida y pie hendido; su frecuencia es uno por cada 10.000 nacidos vivos; puede presentarse en forma aislada o asociada a diversos síndromes. Fue descrita por primera ocasión en el año de 1770, en una tribu de esclavos procedentes de África central, en la Guyana Holandesa en Sudamérica. Von Walther, en 1829, la describió nuevamente; Cruvelhier, en 1842, fue el primero en usar el término de mano en pinza de langosta y Eckholdt y Martens a principios del siglo XIX señalaron la asociación de EEC con displasia ectodérmica y labio-paladar hendido. En el año 1936, CocKayne demostró su asociación familiar, pero hasta 1970 Rudiger acuñó el término EEC para definir a la asociación de ectrodactilia, displasia ectodérmica y labio-paladar hendido. En forma posterior, en 1980 se realizaron los primeros diagnósticos prenatales, y en 2006 se efectuó la primera descripción ultrasonográfica, en tercera dimensión, de un caso con afectación en las cuatro extremidades.
Esta enfermedad ocasiona deformidades en las extremidades, que pueden incluir: ausencia parcial o total de los dedos, sindactilia, hendiduras profundas en manos o pies, que producen semejanza con las pinzas de una langosta o cangrejo, y puede asociarse a diversos síndromes genéticos. Las extremidades inician su desarrollo a partir de la cresta superior del ectodermo a la cuarta semana de gestación, y lo completan a las 12 semanas; en su formación influyen diversos genes, presentando mayor incidencia las anormalidades de las extremidades superiores en comparación con las inferiores 3.4/1.1 por cada 10,000 nacidos vivos respectivamente. En la literatura, los reportes indican que es posible realizar el diagnóstico prenatal a partir del segundo trimestre gestacional. En esta paciente, una historia clínica detallada, buscando antecedentes familiares de importancia, una exploración física minuciosa, y estudios de gabinete, utilizando radiografías simples de pies y manos en proyección anteroposterior, hubieran sido suficientes para efectuar el diagnóstico.
Abraham y colaboradores describieron un sistema de clasificación clínica basado en la severidad de la deformidad, que divide estas alteraciones en tres tipos. En el tipo 1 o pie hendido parcial central, se observa una hendidura o deficiencia del rayo central sin separación de los rayos medial o lateral; el tipo 2 o pie hendido completo presenta una hendidura central profunda que alcanza los huesos del tarso y en el tipo 3, hay una ausencia completa del primer al quinto rayo.
Po su parte, Blauth y Borisch propusieron una clasificación radiográfica de los defectos de pies, la que consiste en seis grados o tipos: el primero y segundo presentan cinco metatarsianos, el segundo hipoplasia de metatarsianos. En el tipo III sólo están presentes cuatro metatarsianos, en el IV sólo tres metatarsianos, en el V, dos metatarsianos y en el VI sólo un metatarsiano (Imagen 54). En el caso que presento, las malformaciones de los pies se clasificaron en el tipo IV y en el tipo V.
Desde el punto de vista biomecánico, los pacientes con E no están muy afectados; en el momento actual, la ortopedia ofrece ortesis en el caso de las extremidades inferiores para mejorar la estabilidad y deambulación, así como para prevenir deformaciones y corregir la sindactilia. Se pueden realizar amputaciones de aquellas deformidades óseas que producen dolor o dificultan el uso de calzado. Respecto a las extremidades superiores, la corrección de la sindactilia y la rehabilitación favorecen la funcionalidad de la mano con los dedos existentes, aunque esto varía de individuo a individuo.
La valoración por un servicio de genética es importante para asesoría, ya que la E es una malformación autosómica dominante, con una penetración del 70% y expresión variable secundaria, tanto a re arreglos cromosómicos, como a deleciones o translocaciones entre los cromosomas 7-9. El gen implicado en los seres humanos es el TP63. Este gen resulta fundamental durante el desarrollo embrionario, especialmente para las extremidades y otros tejidos derivados el ectodermo. Se han mapeado cinco loci para la malformación SHFM: SHFM1 en el cromosoma 7q11.2-21.3, el SHFM2 en el cromosoma X, y SHFM3 en el cromosoma 10, SHFM4, que es causada por una mutación en el gen TP63 en el cromosoma 3q-27 y SHFM5 en el cromosoma 2. La herencia depende de la localización genética: SHFM 3 y 4 tienen transmisión autosómica dominante (con penetrancia incompleta), SHFM2 es de herencia recesiva ligada al cromosoma X
El modo de transmisión de SHFM 5 es desconocido: se ha propuesto tanto la herencia recesiva como la dominante con penetrancia incompleta. También existen algunos casos, los más raros de presentación autonómica recesiva o ligados al sexo.
Existe una variante de la E, el síndrome EEC (ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft lip/palate – ectrodactilia, displasia ectodérmica y labio/paladar hendidos-) (OMIM 129900) es una enfermedad congénita autosómica dominante que se caracteriza por la triada de síntomas clínicos por la que recibe su nombre. Otras anomalías que se encuentran asociadas al desarrollo de este síndrome comúnmente presentes en los individuos afectados afectan a los urogenitales, al tracto lagrimal y a la audición.
Se han descrito más de 300 casos en la literatura. Los 3 signos cardinales del síndrome EEC son: ectrodactilia y sindactilia de manos y pies, labio leporino con o sin paladar hendido (que puede resultar en defectos del habla), y anomalías en diversas estructuras ectodérmicas incluyendo la piel (hipopigmentación, piel seca, hiperqueratosis, atrofia cutánea), pelo (pelo y cejas escasos y finos), dientes (pequeños, ausentes o displáiscos), uñas (distróficas) y glándulas exocrinas (reducción/ausencia de las glándulas sudoríparas, sebáceas y salivares). El síndrome presenta una gran variabilidad intra e interfamiliar: la presencia simultánea de los 3 signos cardinales no es obligatoria y pueden expresarse en grados variables de gravedad. Otros características clínicas asociadas incluyen: anomalías del sistema genitourinario (agenesia renal, atresia uretral, hidronefrosis), hipoacusia neurosensorial o conductiva, atresia coanal, hipoplasia de glándulas mamarias/pezón, hallazgos oftalmológicos (defectos en los conductos lagrimales, fotofobia, úlceras corneales, queratitis, blefaritis, entropión), anomalías endocrinas (timo hipoplásico, hipopituitarismo, déficit de hormona del crecimiento) y, excepcionalmente, presencia de nevus blanco esponjoso, retraso en el desarrollo psicomotor y linfoma maligno.
Figura 3.- Estructura del gen p63: dominio de transactivación (TA), dominio y tetramerización dominio de unión al ADN (Iso). Las isoformas alfa contienen además un motivo α estéril (SAM) de dominio y un dominio de transactivación inhibitoria (TID) en sus extremos C-terminales. Estructura de p63: dominio de transactivación (TA), dominio y tetramerización dominio de unión al ADN (Iso). Las isoformas alfa contienen además un motivo α estéril (SAM) de dominio y un dominio de transactivación inhibitoria (TID) en sus extremos C-terminales.
Los pacientes con EEC no presentan déficit intelectual. En más del 90% de casos, el síndrome EEC se debe a mutaciones sin sentido en el gen TP63 (3q27) que codifica para el factor de transcripción TP63, esencial en el desarrollo ectodérmico y de las extremidades.
El síndrome EEC muestra características comunes con el síndrome de Hay-Wells (véase Hay-Wells, Síndrome -gen TP63- y con el síndrome ADULT), véase ADULT, Síndrome – gen TP63. Todos ellos están generados por mutaciones en el gen TP63, localizado en la sección 28 del brazo largo del cromosoma 3 (3q28). Este gen resulta fundamental durante el desarrollo embrionario, especialmente para las extremidades y otros tejidos derivados el ectodermo.
Existe una correlación fenotipo-genotipo en las alteraciones reportadas en el gen TP63 (también conocido como TP73L). Mayoritariamente, las mutaciones asociadas al síndrome EEC se localizan en la región de unión al DNA e impiden su unión, mientras que las anomalías asociadas al síndrome ADULT (léase al final del tema) afectan al dominio transactivador (TA) del gen y las asociadas al síndrome de Hay-Wells se ubican en el dominio con motivo alfa-estéril (SAM) e interrumpen la interacción con otras proteínas.
Figura 4.- Mutaciones p63 en los síndromes humanos. Las mutaciones p63 identificados en cinco diferentes trastornos humanos se indican a la izquierda. Claves: CEE, ectrodactyly, displasia ectodérmica, hendidura; AEC, anquilobléfaron, displasia ectodérmica, hendidura; ADULTO, acro-dermato-ungueal-lagrimal-diente; SHFM, mano dividida / mailformation pie, LMS, el síndrome del miembro mamario. Tenga en cuenta la agrupación de mutaciones en el dominio de unión al ADN de ectrodactyly-displasia ectodérmica-fisura (CEE) síndrome y en el dominio motivo α estéril (SAM) para la displasia ectodérmica anquilobléfaron-hendidura (AEC) síndrome. Las mutaciones en p63, el miembro fundador de la familia p53, subyacen una serie de defectos de desarrollo específicos de alelo que implican las extremidades y otras estructuras derivadas de los epitelios especializados, como la piel, el cabello, los dientes y las glándulas. (Fuente: Figura de van Bokhoven, H., y F. McKeon (2002) Tendencias Mol Med 8: 133-139. Las mutaciones en el p63 homólogo p53: síndromes de desarrollo específicos de alelo en los seres humanos) No obstante, ha habido algún caso de mutación en la región de unión al DNA que fenotípicamente se asociaba más bien al síndrome ADULT -véase ADULT, Síndrome – gen TP63-. Más del 75% de las mutaciones asociadas al síndrome EEC afectan a los codones que codifican una arginina en las posiciones 204, 227, 279, 280 y 304. La elevada similitud fenotípica y clínica de los pacientes con los síndromes mencionados hace más útil e interesante, si cabe, la secuenciación del gen responsable, ya que permite la identificación concreta de la mutación responsable de la enfermedad y, con ello, establecer un diagnóstico definitivo con mayor fiabilidad.
Los casos de E pueden estar asociados a otras malformaciones y formar parte de síndromes bien descritos, que cursan con alteraciones del desarrollo embrionario de las extremidades como displasia ectodérmica, ectrodactilia y paladar hendido, síndrome Karsch Neugebauer, síndrome de Carpenter, Cornelia de Lange, Goltz, Jarcho Levine, y las trisomías 13q y 18; se ha observado también en asociación con aniridia y con el síndrome de Alport. Los casos no sindromáticos, pueden deberse a uso de fármacos, como la warfarina o anticomiciales, como fenitoína o ácido valproico.
Cualquier defecto congénito con expresión fenotípica, condiciona un efecto psicológico importante, no sólo en el individuo que lo padece, sino también en los padres, y éste puede ser de tal magnitud que condicione rechazo del recién nacido. Por tal motivo, el diagnóstico temprano y preferiblemente durante la gestación, logra una mejor adaptación de los padres a la condición del neonato, a la vez que les proporciona tiempo para entender el padecimiento y les documenta las alternativas terapéuticas adecuadas y de rehabilitación que se pueden brindar.
Esto refuerza la necesidad de llevar a cabo una historia clínica completa, profundizando en los antecedentes heredo familiares y en factores de riesgo asociados (uso y abuso de fármacos), complementado con una exploración física minuciosa. Estudios complementarios de laboratorio y gabinete, realizados por personal calificado, permitirán efectuar diagnósticos oportunos y, consecuentemente, brindar atención de calidad a cada uno de nuestros pacientes.
Diagnóstico.- Estudio completo de los 14 exones del gen TP63 mediante amplificación por PCR y secuenciación directa, es diagnostica. En caso de una variante de la Ectrodactilia, el síndrome EEC (ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft lip/palate -electrodactilia, displasia ectodérmica y labio/paladar hendidos-), frente al síndrome ADULT y al síndrome Hay-Wells se recomienda iniciar el estudio por el exón 8, donde se localizan la mayoría de alteraciones genéticas asociadas al síndrome EEC.
Figura 5.- Clasificación radiológica de Blauth and Borisch de los defectos del pie.
Dato histórico: En el norte de Zimbabue, África existe una tribu que es conocida como los pies de avestruz por una alteración genética que provocó que sus pies sólo tengan dos grandes dedos con el síndrome de Karsch-Neugebauer. Varios miembros de la tribu Vadoma presentan E, una malformación por la alteración en el cromosoma 7 que le da a los pies una apariencia similar a las garras del avestruz.
Esta tribu se localiza en el valle de Zambeze y se distingue por tener sólo dos dedos en los pies, así como problemas de audición. Este trastorno también se ha encontrado en miembros de la tribu talaunda, por lo que se cree que ambas comparten un ancestro portador del gen de la E.
Esta alteración también afecta la forma de las manos, pues se asemejan a pinzas de langosta, sin embargo, esto les permite escalar árboles con facilidad y no les impide desarrollar demás actividades de manera normal.
La E puede aparecer en todo el mundo, aunque sólo se produce en uno de cada 90 mil nacimientos. Desde 1770 Jan Jacob Hartsinck, director de la Compañía Neerlandesa de las Indias Orientales, documentó el caso al verlo en esclavos africanos trasladados a la Guyana Holandesa. A partir de entonces se publicaron varios reportajes.
El síndrome ADULT (acro-dermato-ungueal-lacrimal-dental) es una rara enfermedad de herencia autosómica dominante que se caracteriza por electrodactilia, sindactilia, anomalías como displasia exodérmica en los dedos y uñas de los pies, exceso de pecas y lunares, pechos y pezones hipoplásicos, atresia del conducto lagrimal, alopecia frontal y pérdida prematura de los dientes permanentes.
El síndrome ADULT muestra un solapamiento considerable con el síndrome EEC, Síndrome – gen TP63 y con el síndrome de Hay-Wells, aunque con este último en menor medida que con el primero. Todos ellos están generados por mutaciones en el gen TP63, localizado en la sección 28 del brazo largo del cromosoma 3 (3q28). Este gen es fundamental durante el desarrollo embrionario, especialmente para las extremidades y otros tejidos derivados el ectodermo, tal como lo menciones en líneas anteriores.
Por último, ha sido denunciado algún caso de mutación en la región de unión al DNA que fenotípicamente se asociaba más bien al síndrome ADULT. Se trata de las mutaciones R298Q y R298G. Pero aunque estas mutaciones se localicen en el dominio de unión al DNA son funcionalmente distintas de las mutaciones asociadas al síndrome EEC, ya que no producen la pérdida de unión al DNA, sino que provocan un incremento de la transactivación y, por tanto, un incremento de la expresión génica.
En todo caso, estas mutaciones ponen de manifiesto la superposición de las manifestaciones fenotípicas en los síndromes asociados a mutaciones en el gen TP63 y la similitud entre estos trastornos, así como la manifiesta utilidad de la secuenciación del gen TP63 para establecer un diagnóstico definitivo fiable.
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