Sitosterolemia

INFORMACIÓN BÁSICA: Fitosterolemia o sitosterolemia (Hipercolesterolemia Familiar Pseudohomocigota) (OMIM: 605459/OMIM: 605460/CIE-10: ).– La fitosterolemia (anteriormente denominada sitosterolemia) se debe a raras mutaciones de pérdida de función en los genes que codifican los transportadores de casete de unión al ATP G5 y G8 (ABCG5/ ABCG8) y se caracteriza por niveles muy altos de esteroles vegetales (hasta 1,3 mmol/L o 50mg/dL) y estanoles vegetales (0,2 mmol/L o 8mg/dL).

Con la dieta se ingieren unos 100g de lípidos diariamente, que representan casi el 40% del aporte calórico, de los cuales el 90% son TGs, acompañados por fosfolípidos (varios gramos),  CL y CE (300-500 mg) y esteroles vegetales (200-400mg). A través del colédoco, se vierten al intestino desde el hígado sales biliares (20-30 g/d), fosfolípidos (unos 20 g/día) y colesterol (1-2 g/día), que se suman a los de la dieta, y el jugo pancreático, que aporta bicarbonato y enzimas digestivas: lipasa pancreática, junto con colipasa, fosfolipasa pancreática A2 y colesterol esterasa pancreática. Los lípidos complejos, es decir, los que contienen AG esterificados en su estructura, son hidrolizados por estas enzimas y vehiculizados en micelas junto con las sales biliares, lo que les permite alcanzar las células epiteliales de la mucosa intestinal y ser absorbidos. Los AGL y los monoglicéridos son absorbidos por difusión, aunque no se descarta la participación de algún transportador para los AG esenciales.

En cualquier caso, la absorción de AGL y de monoglicéridos es muy eficaz (más del 95%), siendo los pasos limitantes en este proceso la lipólisis de los TGs y la emulsificación con las sales biliares. En concordancia con ello, una acción terapéutica para reducir la asimilación de AG es la inhibición de la acción de la lipasa pancreática en la luz del intestino. En el enterocito, los AG se unen a la proteína I-FABP (fatty acid binding protein) y se dirigen al retículo endoplásmico (RE), donde son activados con coenzima A y utilizados para la formación de lípidos complejos: TGs, mayoritariamente, fosfolípidos y ésteres de colesterol.

Los esteroles son absorbidos con la participación de la proteína Niemann Pick C1-Like 1 (NPC1-L1), los fitoesteroles son preferentemente extruidos por los transportadores ABCG5/ABCG8. Como consecuencia, la concentración de fitosterol en el plasma humano es inferior a 0,5% de colesterol, a pesar de una ingestión similar. Un inhibidor de esta proteína, NPC1-L1, la ezetimiba, se utiliza farmacológicamente para reducir la absorción intestinal de colesterol.

Los esteroles vegetales son estructuralmente similares al colesterol, excepto por las sustituciones en la posición C24 en la cadena lateral del esterol; sitosterol tiene un grupo etilo añadido. Los esteroles vegetales poseen el mismo núcleo de anillo escualeno que el colesterol. Figura 28 .

En el interior de la célula intestinal se produce una selección de los esteroles: el colesterol es esterificado por acción de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa 2 (ACAT-2), mientras que los fitosteroles se mantienen en su forma no esterificada en su mayor parte, y son expulsados de nuevo a la luz del intestino por acción de la proteína ABCG5/8. La deficiencia de esta proteína produce la sitosterolemia. Dicho lo anterior, no obstante, los fitosteroles tienen interés nutricional porque desplazan el colesterol de las micelas lipídicas en la luz intestinal, reduciendo la absorción de colesterol, y, además, algunos de ellos, en concreto los insaturados en C22, inhiben fuertemente la biosíntesis de colesterol, al inhibir de forma no competitiva la esterol Δ24-reductasa.

La fitosterolemia es una anomalía primaria de la mucosa intestinal, transmitida hereditariamente de forma autosómica recesiva (el paciente debe recibir una copia del gen defectuoso de cada uno de sus dos progenitores), que permite la hiperabsorción de esteroles vegetales de la dieta, en especial, el sitosterol, que es un fitosterol de estructura química parecida a la del colesterol. Así, en lugar de absorber sólo el 3-5% de los fitosteroles de la dieta, se absorbe el 20 al 35% (Tabla 24). Como consecuencia, aumentan los niveles plasmáticos de cLDL que tienen que vehiculizar cantidades elevadas de esteroles vegetales,  aunque la colesterolemia no suele ser tan elevada como los que presentan  HFHo,  de ahí  el nombre de Hipercolesterolemia Familiar Pseudohomocigota. Puede expresarse o no  en otros familiares.

Clínicamente, los pacientes pueden expresar XTs tendinosos y tuberosos (exuberantes y a veces espectaculares; como el  caso 2),  amígdalas de color amarillo-naranja, neuropatía periférica, eritrocitos y plaquetas anormales y hepatoesplenomegalia que se cree  está relacionada a la acumulación de esteroles vegetales  en todos los tejidos y  macrófagos excepto en el cerebro.

La aterosclerosis prematura puede o no estar acompañada por elevaciones en los niveles de colesterol en sangre.  En este sentido, la literatura médica de manera confusa describe también la ausencia de EAC, o la presencia de esta sin necesidad de tener elevaciones en los niveles del colesterol.  El diagnóstico suele se sencillo al demostrar niveles significativamente altos en el plasma de esteroles vegetales (sitosterol, campesterol, estigmasterol, latosterol y derivados 5-alfa), con la cromatografía de gases con espectrofotometría de masas. La enfermedad puede ser evidente a cualquier edad.

 Descripción.- Bhattacharyya y Connor describieron por primera vez la enfermedad en 1974.  El informe inicial detallado de 2 hermanas que presentaban extensos xantomas tendinosos, pero con niveles normales de colesterol en el plasma, algo similar a mi primer paciente. Posteriormente, encontró niveles plasmáticos significativamente elevados de esteroles vegetales en forma de sitosterol, campesterol y estigmasterol.

Wang et al. (1981) informó de un hombre adulto chino con sitosterolemia que se presentó con XTs tendinosos y tuberosos y enfermedad severa de la arteria coronaria. Él también tenía anemia hemolítica crónica con eritrocitos estomatocitos. Los pacientes con sitosterolemia reportado por Miettinen (1980), Wang et al. (1981), y Skrede et al. (1985) tenía hemólisis episódica con anemia hemolítica crónica. El incremento del contenido de sitosterol en la membrana de los glóbulos rojos se cree es la responsable de su fragilidad y su hemolisis. Hatanaka et al. (1990) describió la compresión medular con paraplejia en un paciente con XTs debido a sitosterolemia normocolesterólemica.

Los esteroles vegetales no se sintetizan endógenamente en humanos, incluidos los pacientes con sitosterolemia, sino que se derivan completamente de la dieta.

La sitosterolemia es una condición en la que los lípidos a partir de aceites vegetales, frutos secos y otros alimentos a base de plantas se acumulan en la sangre y los tejidos. Estos lípidos son llamados esteroles de plantas (fitosteroles). Sitosterol es uno de varios esteroles vegetales que se acumulan en este trastorno, con un nivel en sangre de 30-100 veces mayor de lo normal. El colesterol, una sustancia grasa similar que se encuentra en productos de origen animal, es ligera a moderadamente elevada en muchas personas con sitosterolemia, como el caso que describo, y que no justifican la presencia de grandes XTs. Los niveles de CT son particularmente altos en algunos niños afectados.

La histopatología de los XTs no difiere de los hallados en la HF.

Los signos y síntomas de sitosterolemia comienzan a aparecer pronto en la vida después de que los alimentos que contienen esteroles vegetales se introducen en la dieta del niño afectado.

 En esta enfermedad, junto al aumento plasmático de esteroles vegetales, se produce un dramático incremento en la absorción de colesterol, seguida del desarrollo de aterosclerosis prematura. Siendo así que la aterosclerosis puede ocurrir en la adolescencia o edad adulta temprana. Los depósitos de esteroles estrechan las arterias y eventualmente pueden bloquear el flujo de sangre, lo que aumenta las posibilidades de un IAM, ACV o muerte súbita.

Sinonimia.- Sitosterolemia, Fitosterolemia; Enfermedad de almacenamiento de esterol vegetal.

 Manifestaciones clínicas.- Las manifestaciones clínicas principales pueden incluir aterosclerosis prematura aunque esta complicación es variable; hay un número de pacientes con fitosterolemia que no tienen evidencia de aterosclerosis (D. Lütjohann et al.).  La presencia de aterosclerosis prematura parece depender de si existe hipercolesterolemia severa coexistente. Otras complicaciones de la fitosterolemia incluyen episodios de hemólisis y xantomatosis. Por otra parte, es de destacar que los hallazgos recientes en 4 pacientes adultos fitosterolémicos no han detectado ningún grado significativo de aterosclerosis (E. Bruckert, comunicación privilegiada).

Otras manifestaciones clínicas han sido atribuidas a la fitosterolemia, como la anemia hemolítica y la macrotrombocitopenia. Los pacientes con fitosterolemia desarrollan típicamente pequeños XTs comenzando en la infancia. Los XTs pueden estar ubicados en cualquier lugar dentro o debajo de la piel, por lo general en los talones, las rodillas, los codos, manos (dedos preferentemente) y las nalgas (lugar usual en la fitosterolemia e insual en la HF). También pueden ocurrir en los tendones, incluyendo los de las manos e incluso en el tendón de Aquiles, o peritendinosos, y otros subperiósticos (como en el caso que presento). Se informó un caso de compresión de la médula espinal secundaria a múltiples xantomas intramedulares y extramedulares. Grandes y exuberantes XTs pueden causar dolor, dificultad de movimiento y problemas estéticos.

Rigidez en las articulaciones, artralgias y artritis en especial de las rodillas y tobillos causadas por los depósitos de esteroles vegetales también pueden ocurrir en individuos con fitosterolemia. Con menos frecuencia, los individuos afectados tienen anormalidades en la sangre. De vez en cuando las anormalidades en la sangre son los únicos signos de este trastorno.

Fisiopatología.- El defecto metabólico en el paciente afectado provoca hiperabsorción de sitosterol (aunque puede ser también de otros esteroles: Latosterol, Campesterol, etc) en el tracto gastrointestinal, disminución de la secreción hepática de sitosterol con posterior eliminación reducida, y la síntesis de colesterol alterada.

Los esteroles vegetales y el colesterol son absorbidos por el mismo mecanismo, sin embargo, en un individuo normal sano, los primeros se asimilan a tasas inferiores que el colesterol. Por lo tanto, la ingesta dietética promedio de de pacientes con sitosterolemia  se ha estimado entre 400mg/día en individuos normales, de los cuales menos del 5% se absorbe. Por el contrario, alrededor del 15-60% del  los esteroles vegetales consumidos se absorbe en pacientes con sitosterolemia homocigótica.

El defecto asociado con fitosterolemia se manifiesta en 3 niveles, culminando en gran medida el aumento de los niveles de sitosterol plasmático. Los niveles suelen oscilar desde 10 hasta 65 mg/dl, con una media de 35 mg/dl. El rango de referencia es 0,3-1 mg/dL pero puede aumentar a 9 mg/dl en infantes alimentados con fórmulas comerciales altos en los aceites vegetales. Un informe reveló extremadamente elevada de colesterol en plasma en un bebé la lactancia materna afectada.

El término esteroles de plantas lo constituyen los fitoesteroles y los fitoestanoles. Los esteroles vegetales (fitosteroles) son estructuralmente similares al colesterol, excepto para las sustituciones en la posición C24 de la cadena lateral de esterol. Sitosterol tiene un grupo etilo añadido (véase la figura 28). Los fitoesteroles más comunes son el sitosterol, campesterol y estigmasterol.

Los esteroles vegetales no son sintetizados de forma endógena en los seres humanos, incluyendo pacientes con fitosterolemia, pero se derivan completamente de la dieta.

Las células de mamíferos no pueden utilizar los esteroles vegetales. Los esteroles vegetales pueden normalmente ser excluidas porque son tóxicos en altas dosis. Normalmente, los esteroles vegetales se absorben mal en el tracto GI; menos del 5% de esteroles vegetales se absorben en comparación con aproximadamente 40% de colesterol absorbido. El hígado excreta preferentemente esteroles vegetales sobre el colesterol. Recientemente se ha demostrado que los esteroles vegetales una vez ingresados a las células intestinales,  posteriormente, la gran mayoría se bombea de regreso en el lumen intestinal mediados por casete (ABC) transportador de proteínas de unión a ATP.

Estas células, enterocitos,  toman los esteroles de plantas en los alimentos, los transportadores de esterolina en estas células los bombea de nuevo de regreso a la luz del tracto intestinal para su excreción, disminuyendo de esta manera la absorción. Transportadores esterolina en los hepatocitos bombean los esteroles vegetales en la bilis que se libera en el intestino.

Desde el intestino, los esteroles vegetales se eliminan con las heces. Este proceso elimina la mayor parte de los esteroles de plantas dietéticos, y permite que sólo alrededor del 5% de estas sustancias puedan entrar en el torrente sanguíneo.

La esterolina también ayuda a regular los niveles de colesterol de una manera similar; normalmente alrededor de 50% de colesterol en la dieta es absorbido por el organismo.

Las mutaciones en el gen ABCG5 o ABCG8, recaen sobre un solo gen, no en ambos, aunque recientemente  el grupo de Hayato Tada encontraron en una paciente de 1 año de edad una mutación heterocigota doble en el gen  ABCG5 (N10-022436 2 c 1166G> A o NP-071881 1 p Arg389His), y otra mutación ύnica deletérea en el gen ABCG8 (NM-022437 2 c 1285A> C o NP-071882 I p Met429Leu), siendo el primer caso descrito de sitosterolemia causada por mutaciones heterocigotas dobles en los genes ABCG5/ABCG8.

Las mutaciones descritas dan como resultado un transportador de esterolina defectuoso y pone en peligro la eliminación de los esteroles vegetales y, en menor grado, el colesterol. Estas sustancias grasas (esteroles vegetales) se acumulan en las arterias, la piel y otros tejidos, dando lugar a la aterosclerosis, xantomatosis, y los signos y síntomas adicionales de sitosterolemia. El exceso de esteroles vegetales, tales como sitosterol, en los glóbulos rojos hacen que sus membranas celulares sean rígidas y propensas a la ruptura, lo que conduce a la anemia hemolítica.

Los cambios en la composición lipídica de las membranas de los glóbulos rojos y plaquetas pueden dar cuenta de las otras anormalidades de la fitosterolemia.

Se ha demostrado que los esteroles vegetales se acumulan en lesiones ateroscleróticas de sujetos fitosterolámicos en la misma proporción que la presente en el suero. Sin embargo, la proporción de fitosterol/colesterol es mayor en fitosterolemia que en sujetos normales en plasma y en tejidos. La relevancia potencial de cantidades marcadamente elevadas de esteroles vegetales de plasma y tejido y estanoles de plantas a la deposición de tejido y al proceso aterosclerótico permanece indeterminada.

Herencia.- Esta condición se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que las dos copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva llevan cada uno una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Debido al pequeño número de individuos con sitosterolemia reportados hasta la fecha, hay poca información disponible sobre la correlaciones  genotipo-fenotipo.

Diagnóstico.- La enfermedad debe sospecharse en pacientes con XTs tendinosos o tuberosos majestuosos, ECV prematura asociada a niveles normales de colesterol y en aquellos con hemólisis inexplicable. La xantomatosis masiva y la artritis o artralgias, especialmente de rodillas y tobillos pueden ser los primeros indicios de que una persona tiene fitosterolemia. Los niveles de cLDL elevados o no, pueden ser desorientativos, si se presentan a niveles de cLDL en que es imposible concebir la formación de XTs, a veces tan espectaculares como el caso que presento, siendo el diagnóstico definitivo un nivel extremadamente alto de esteroles vegetales en sangre. La determinación por cromatografía de gases-masa confirma el diagnóstico al encontrar niveles elevados de estos esteroles. Por lo general el cHDL suele ser normal, sin embargo, existen pacientes que tienen niveles muy bajos, siendo  una variante anormal.

Se ha informado aterosclerosis prematura en algunos pacientes, aunque se ha argumentado que la aterosclerosis prematura no es sistemática en la sitosterolemia. Condición clínica que curiosamente no se ha presentado en mi paciente, a pesar de su edad avanzada.

Una de las características bioquímicas clave de la sitosterolemia es la síntesis de colesterol en todo el cuerpo excesivamente reducida.  Honda et al. informaron regulación descendente de coordenada de toda la ruta de la biosíntesis del colesterol, incluida la hidroximetilglutaril coenzima A (CoA) reductasa hepática, acetoacetil-CoA tiolasa y escualeno sintasa, en el hígado y los leucocitos mononucleares de pacientes con sitosterolemia. Yang et al., demostraron que el estigmasterol, no el sitosterol, inhibe el procesamiento de la proteína 2 de unión reguladora de esteroles (SREBP-2), un factor de transcripción implicado en la biosíntesis de colesterol, que conduce a la síntesis de colesterol reducido en ratones.

Cabe destacar que la mayoría de los pacientes pediátricos con sitosterolemia muestran niveles de colesterol sérico significativamente elevados que pueden ser de hasta 1.000mg/dL, mientras que los pacientes adultos tienden a mostrar solo hipercolesterolemia leve. El mecanismo de niveles de colesterol excepcionalmente altos en niños sitosterolémicos aún no está claro. Parece que en adultos con sitosterolemia, los niveles aumentados de esteroles vegetales, especialmente campesterol y estigmasterol, inducen la supresión de la síntesis de colesterol mediada por SREBP.

 Nota: El espectro clínico completo de la sitosterolemia probablemente no se aprecia completamente debido al subdiagnóstico. Además,  el fenotipo en los lactantes es probable que sea altamente dependiente de la dieta.

Diagnóstico molecular: 

Diagnóstico diferencial: Otros trastornos que causan xantomas tanto en  niños y adultos: Todas las formas clínicas de las HFs, en especial la HFHe, la HFHo, que se puede distinguir de la sitosterolemia porque uno o ambos padres de un niño afectado tienen hipercolesterolemia. Además, la búsqueda de plaquetas grandes (macrotrombocitopenia) en individuos con hipercolesterolemia aumenta la probabilidad de identificar a los pacientes con sitosterolemia. Debe considerarse también la Hiperlipoproteinemia de Fenotipo III.

La XCT, puede distinguirse de la sitosterolemia por concentraciones aumentadas de colesterol plasmático, inicio de diarreas prolongadas en la infancia y cataratas en la adolescencia. Además, los adultos con XCT suelen tener afectación neurológica. Véase mas adelante esta patología.

La sitosterolemia debe considerarse en cualquier persona con hemólisis inexplicada y/o macrotrombocitopenia.

La combinación de hemólisis y trombocitopenia puede ocurrir en las siguientes condiciones (en las que no se observan grandes plaquetas):

• – Enfermedad del hígado
• – Púrpura trombocitopénica trombótica
• – LES

Otras afecciones que causan estomatocitosis:

• – Condición de Rh  
• – Analfalipoproteinemia (enfermedad de Tánger)
• – Deficiencia de LCAT.

 En pacientes con sitosterolemia, la acumulación de 5α-estanol puede estar asociada con la función tiroidea. Ezetimiba reduce los niveles circulantes de 5α-estanol al tiempo que aumenta los niveles de FT3/FT4, lo que implica una mayor conversión de T4 a T3, lo que posiblemente mejore el estado de la hormona tiroidea.

 Tratamiento.- Una vez que se diagnostica fitosterolemia, una dieta baja en esteroles vegetales puede ser recomendada. Esto incluiría:

• – Eliminar todas las fuentes de grasas de origen vegetal, como frutos secos (nueces, almendras, alubias), aceitunas y aguacates.
• – Eliminar los aceites vegetales (especialmente aceite de maíz, girasol, semillas de soya y oliva), el aceite vegetal que menos esteroles vegetales contiene es el aceite de palma; manteca vegetal y margarinas.
• – Eliminar el chocolate (rico en esteroles vegetales).
• – Se permiten productos de cereales sin germen.
• – Se permiten alimentos derivados de fuentes animales con colesterol como el esterol dominante.

La dieta es bastante restrictiva, pero hay referencias disponibles para productos comerciales aceptables, menús posibles y recetas.

 Ciertos mariscos (almejas, ostras, vieiras) contienen una serie de esteroles de mariscos que también son hiperabsorbidos, y también deben evitarse.

Las concentraciones plasmáticas de campesterol o sitosterol y sus cocientes con el colesterol reflejan la eficiencia de la absorción intestinal de colesterol, mientras que las de latosterol, un precursor del colesterol, son un buen índice de la sintesis endógena del esteroide.

Por consiguiente y al tenor de lo antes mencionado, si el aumento es de sitosterol y/o campesterol en una persona, esta es hiperabsorbedora de estos esteroles, dar ezetimiba. Si el aumento es de latosterol y/o desmosterol, entonces la persona es sobreproductora de estos esteroles, dar estatinas. Sin embargo, las referencias de tratamiento se basan en experiencias personales, siendo ineficaces las estatinas y habiéndose comunicado respuestas variables con resinas quelantes.

La restricción dietética de estos fitosteroles es muy difícil, dada su amplia distribución en el reino vegetal y donde existe consenso es en la eficacia de la ezetimiba con una reducción del 50% de los niveles de fitosteroles en plasma, siendo la dosis de 10mg/día la habitualmente utilizada. Las estatinas son ineficaces.

 – Resinas.- Los medicamentos se utilizan ocasionalmente en el tratamiento de sitosterolemia. Terapia alimenticia fue anteriormente el tratamiento inicial recomendado, pero las terapias más nuevas asociadas a la terapia dietética, da mejores resultados. Si se intenta el tratamiento dietético solo es insuficiente.

El uso de resinas secuestradoras de ácidos biliares (por ejemplo, Colestiramina (Questran®), muestra sinergismo. Las reducciones de aproximadamente un 45% en el colesterol y de esteroles vegetales se han logrado con la administración de estos farmacos. Tres de cinco pacientes chinos recibieron colestiramina con una muy buena respuesta inicial, pero todos interrumpieron el tratamiento debido a la falta de cumplimiento.

La colestiramina demostró disminuir los niveles de esterol del plasma en la sitosterolemia. La dosis es, en parte, determinada por la respuesta clínica y bioquímica. Las dosis sugeridas para adultos van de 8-15g/día, y la pediátrica de hasta 12g/día han sido usadas en sitosterolemia, en pacientes que no presentan una respuesta adecuada con ezetimiba.

Cuando se tolera, los tratamientos combinados pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol y sitosterol en un 10% a 50%. A menudo regresan los xantomas existentes.

– Ezetimiba.– En octubre de 2002, un nuevo inhibidor de la absorción del colesterol, ezetimiba, recibieron US Food and Drug Administration (FDA) la aprobación para su uso en la sitosterolemia. Debido a que el mecanismo por el que inhibe la absorción de esteroles es bastante específico, no debe esperarse que los efectos adversos e interacciones medicamentosas asociadas con las resinas sean importantes.

De hecho, ezetimiba es el único fármaco con una indicación clara para el tratamiento adyuvante a la dieta de la fitosterolemia homocigota. La ezetimiba un inhibidor de la absorción intestinal de colesterol a través de su unión a Niemann-PickC1-like1 (NPC1-L1). Los científicos demostraron que la proteína NPC1L1 se localiza específicamente en las membranas del borde en cepillo de los enterocitos del yeyuno. El yeyuno es la región específica del intestino delgado en la que tiene lugar la mayor parte de la absorción de esteroles.

Ezetimibe ha sido ampliamente utilizada para disminuir los niveles de cLDL en suero en pacientes con hipercolesterolemia. Ezetimiba (10mg/día) también reduce la absorción gastrointestinal de los esteroles vegetales, lo que también disminuiría las concentraciones séricas de estos. Promueve la regresión de xantomas, y mejora los signos CVs y hematológicos en pacientes sitosterolémicos, aunque este beneficio no se la ha observado en pacientes con ECV en los estados de HF.

Esta propiedad farmacológica del ezetimiba muestra su potencial como una nueva terapia eficaz para la fitosterolemia. Sin embargo este fármaco no ha demostrado la reducción de mortalidad coronaria en estos pacientes.

Un estudio multicéntrico aleatorizado controlado con placebo de ezetimibe 10 mg/d en pacientes de 10 años y mayores determinó que ezetimiba fue bien tolerado y eficaz para reducir los niveles de esteroles vegetales en comparación con el placebo. Los niveles de colesterol de plasma, si están elevados, caen dramáticamente en los pacientes tratados con ezetimiba. Niveles de plasma de esteroles vegetales caen también, pero a menudo no a los niveles normales.  Un estudio realizado en China documentó el uso exitoso de ezetimiba en varios niños pequeños, aunque un niño menor de 2 años no respondió inicialmente. La eficacia a largo plazo y la seguridad de ezetimiba en  se han documentado.  En contraste con pacientes con sitosterolemia adultos que normalmente alcanzan la respuesta al tratamiento completo en un plazo de 2-8 semanas de tratamiento, 4 meses de tratamiento se requiere para reducir significativamente los esteroles en los niños reportados en el estudio en China.

Un estudio reciente el grupo de Escolà-Gil JC, et al., en 8 pacientes con sitosterolemia indica que ezetimibe es efectivo, ya que reduce los niveles plasmáticos de fitosteroles en eritrocitos, y mejora los índices plaquetarios.

Un ensayo clínico doble ciego de 8 semanas de duración controlado con placo, ezetimibe 10mg/dia logró una reducción significativamente mayor de sitosterol (-21%) frente al aumento del 4% del grupo placebo y una reducción del campesterol -24% frente al aumento del 3% en el grupo placebo (Fuente Ficha Tecnica de ADACAI).

Hay pocos datos sobre el uso de ezetimiba en los niños menores de 10 años.  El uso de medicamentos que no sean colestiramina y ezetimiba en fitosterolemia está limitado.

Recientemente, a la administración de ezetimibe se añadió  colestiramina,  se informó en un paciente con fitosterolemia con resultados muy positivos.

Los secuestrantes de unión a ácidos biliares actúan uniéndose a ácidos biliares en la luz intestinal y promoviendo su excreción en las heces; lo que interrumpe la circulación enterohepática de los ácidos biliares, lo que resulta en una mayor conversión de colesterol y otros esteroles en bilis en el hígado. En general, esto disminuirá los niveles de esteroles en los hepatocitos, y finalmente aumentará su eliminación de la circulación.

Estudios recientes demuestran que la ezetimiba añadida a la terapia con colestiramina, en curso de la enfermedad, da una notable mejoria en las concentraciones plasmáticas de esteroles, y regresión significativa de la xantomatosis en aproximadamente un año de tratamiento.

La combinación de ezetimibe con resinas secuestradoras de ácidos biliares, o dietas bajas en fitoesteroles promueve la disminución en los niveles plasmáticos de campesterol y sitosterol. El ezetimibe lleva a una mejoría marcada en las concentraciones plasmáticas de estos esteroles, regresión de los XTs pero sin resolución de la ECV.

Recientemente se realizó un trasplante hepático en un paciente fitosterolámico con la completa normalización de los niveles plasmáticos de fitoesteroles.

Mi paciente (caso 2), responde de manera muy irregular probablemente a que la paciente no hace la dieta sugerida, restringida en esteroles vegetales asociada a ezetimibe, auque éste ύltimo lo toma de manera muy irregular.

La cirugía de bypass ileal parcial (es decir, acortamiento del íleon) se ha usado para aumentar la pérdida de ácido biliar intestinal. La cirugía de derivación ileal parcial o completa en personas con sitosterolemia ha dado como resultado una reducción de al menos el 50% de los niveles plasmáticos y celulares de esterol y estanol [Nguyen et al. 1988, Nguyen et al 1990].

La artritis, artralgias, anemia, trombocitopenia y/o esplenomegalia requieren tratamiento, el primer paso es el manejo de la sitosterolemia, seguido del manejo rutinario del hallazgo (por parte de las interconsultas apropiadas) según sea necesario.

La sitosterolemia no responde al tratamiento estándar con estatinas.

Se sugiere revisar las fichas técnicas de los fármacos en el respectivo capítulo.

 Complicaciones.- Las complicaciones pueden incluir el IAM, muerte cardíaca súbita, hemólisis dolorosa y artritis que puede requerir tratamiento sintomático. Se ha reportado EAC prematura a temprana edad de infante a adolescente, mientras que pocos han revelado afectación arterial periférica, como de la arteria renal o de la carótida

 Debido a la similitud estructural del colesterol con los esteroles vegetales, estos últimos pueden ejercer propiedades aterogénicas como el colesterol. Los esteroles vegetales pueden penetrar el endotelio de la arteria, y promover  la formación de células espumosas y estimular citocinas proinflamatorias que atraen monocitos e inducir la formación de aterosclerosis. Mecanismos similares pueden contribuir a la formación de xantomas.

Pronóstico.- El pronóstico para los pacientes con sitosterolemia no está claro, dada la extrema rareza de la enfermedad. El diagnóstico precoz y el tratamiento se correlacionan con un mejor resultado. Si no se trata, la fitosterolemia tiene una morbilidad significativa y mayor riesgo de mortalidad temprana. La disponibilidad de ezetimiba (Zient®, Zetia®, Ezetrol®) puede mejorar drásticamente el pronóstico.

Foto histórica

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