Síndrome de Rabson-Mendenhall

INFORMACIÓN BÁSICA: Síndrome de Resistencia la Insulina de Tipo A. Síndrome de Rabson-Mendenhall (SRM) (OMIM 262190/ORPHA:769/CIE-10:  ): El SRM es un trastorno hereditario autosómico recesivo, sumamente raro, de prevalencia desconocida, y de aparición temprana, se caracteriza por un retraso en el crecimiento intrauterino y postnatal (Dwarfismo), hipotrofia de los tejidos muscular y adiposo, acantosis nigricans (lesión cutánea asociada con resistencia extrema a la insulina, a nivel del receptor), displasia dental, anomalías de pelo y uñas, hirsutismo y facies acromegaloide. En algunos casos se ha descrito una hipertrofia de la glándula pineal.

Genética.- Los síndromes de resistencia a la insulina se producen por la existencia de anticuerpos circulantes contra el receptor insulínico (síndrome tipo B) o por defectos genéticos con ausencia de dicho receptor (síndrome tipo A clásico, leprechaunismo y SRM). En este último caso, se han descrito diversas mutaciones en los alelos del gen del receptor de insulina (INSR), localizado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2).

El SRM clásicamente se considera como una forma clínica intermedia entre el síndrome tipo A (más leve) y el leprechaunismo (más grave). Con ellos comparte datos clínicos como acantosis nigricans, retraso en el crecimiento, hiperandrogenismo y pubertad precoz. Sin embargo, posee rasgos diferenciales específicos: hiperplasia pineal, alteraciones dentarias, prognatismo o uñas displásicas y gruesas.

Manifestaciones clínicas: Clínicamente, se manifiesta con la presencia de hiperinsulinismo asociado a otras alteraciones como malformaciones o displasias dentarias (macrodoncia, apiñamiento dentario), hiperandrogenismo, retraso de edad ósea, déficit del crecimiento, hiperplasia de la glándula pineal, entre otros. Para llegar al diagnóstico definitivo es necesario la realización de estudio genético (secuenciación génica). Los principales hallazgos clínicos asociados al SRM son la precocidad o displasia dental, hiperplasia gingival y pineal y otras dismorfias. Con frecuencia también presentan acantosis nigricans, crecimiento abundante de cabello y uñas, cabeza gruesa, prognatismo (facies simiesca), incremento del tamaño de los genitales, distensión abdominal, etc.

Fisiopatología: La enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva rasgo, y con frecuencia afecta a los niños de padres consanguíneos.  Como en el leprechaunismo, del que el SRM representa la forma menos grave, la enfermedad es causada por la modificación molecular de ambos alelos del gen de la insulina-receptor.

Diagnóstico: En estadios iniciales, las determinaciones hormonales y bioquímicas demuestran hiperinsulinemia con normo e hipoglucemias preprandiales. En fases más avanzadas, se desarrolla hipoinsulinismo con hiperglucemias posprandiales y cetoacidosis diabética. Esta complicación es la que determina la mayor morbilidad en el SRM.

La sospecha diagnóstica del SRM se basa en la clínica,  datos bioquímicos y hormonales (péptido C, HbA_1C, insulinemia, ACTH, cortisol, hormona tirotropa, IGF-1), del paciente. El hallazgo en la RM cerebral de hiperplasia pineal apoya el diagnóstico.

Para llegar a la confirmación del síndrome es necesaria la realización de estudios genéticos que objetiven la mutación del receptor de insulina. Lamentablemente  no se pudo realizar el estudio para determinar la mutación que presentaba nuestra paciente. Por consiguiente no  se pudo demostrar correlación entre el genotipo y el fenotipo, aunque se sabe que aquellas mutaciones que no anulan por completo la actividad de la insulina se relacionan con mejor pronóstico, lo que podría ocurrir en nuestra, aunque no se ha podido determinar dicha actividad.

El análisis genético del gen del receptor de insulina revela la presencia de una mutación en homocigosis consistente en la sustitución de glutamina por lisina en posición 42 (Q42K), lo que confirma el diagnóstico de SRM. Es de anotar que se debe solicitar bioquímica sanguínea glucemia, (insulina, péptido C), estudio de imágenes (RMN de la glándula pineal, radiografías odontológicas).

Tratamiento: En la actualidad, el tratamiento del SRM no es curativo y presenta numerosas controversias. Se basa en la administración de insulina a altas dosis e hipoglucemiantes orales que actúan como sensibilizantes de la insulina, entre ellas la metformina o las tiazolidinedionas.

La metformina disminuye los niveles de insulina, favorece la captación de glucosa en tejido periférico y disminuye la síntesis hepática de ésta. Además, mejora el perfil lipídico con reducción del peso. Las tiazolidinedionas disminuyen los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos. La asociación de estos sensibilizantes ha demostrado ser efectiva en algún paciente.

Por otro lado, Cochran et al publicaron un estudio de dos pacientes de 13 y 11 años diagnosticados de SRM que recibieron, además de insulina, metformina y tiazolidinedionas, tratamiento con leptina (a dosis de 0,03mg/kg/día) durante 10 meses, presentando una disminución de los niveles de insulina, glucosa pospandrial y valores de hemoglobina glucosilada, así como una disminución en el porcentaje de masa grasa corporal de los pacientes y del apetito. El mecanismo por el que la leptina mejora la sensibilidad a la insulina no está claro: podría explicarse por una activación de la 5’AMP cinasa o porque la leptina actúe directamente sobre algún sustrato, por consiguiente, dosis farmacológicas de  leptina humana puede resultar en la mejora de la hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinemia, la glucosa basal, y la glucosa y la tolerancia a la insulina.

Otro tratamiento disponible es la administración de IGF-1 asociado en ocasiones con IGFBP3 (proteína de unión a IGF), para mejorar el metabolismo de estos pacientes al preservar la función da las células beta del páncreas. Otros tratamientos como la hormona de crecimiento en pacientes con SRM y talla baja, no han demostrado resultados alentadores. Dosis farmacológicas de  leptina humana puede resultar en la mejora de la hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinemia, la glucosa basal, y la glucosa y la tolerancia a la insulina.

Pronóstico: El pronóstico de los pacientes con DRM se sitúa en torno a los 5-15 años de vida, edad en la que no se encuentra la paciente que presento, Probablemente debido a la diabetes que es extremadamente difícil de controlar tiene lugar en la infancia y, a menudo concurren complicaciones como acidoacetosis severa y lesiones microvasculares.

Sin embargo, a pesar de esta situación se han descrito casos con supervivencia más prolongada, presumiblemente en aquellos cuyas mutaciones no anulan por completo la actividad de la insulina, como se ha referido anteriormente.

SÍNDROMES DE RESISTENCIA A LA INSULINA

 Resistencia a la insulina (RI) es un término clínico ampliamente utilizado. Por lo general, se define como un estado caracterizado por una actividad reducida de la insulina que reduce la glucosa, pero a veces también se usa como una etiqueta abreviada para un síndrome clínico que abarca patologías importantes como la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), el síndrome de ovario poliquístico, la enfermedad del hígado graso y la aterosclerosis. Sin embargo, los orígenes celulares precisos del RI, los vínculos causales entre estos fenómenos y los mecanismos subyacentes siguen siendo poco conocidos o controvertidos. Véase la Tabla 1.

La RI prevalente generalmente resulta de una predisposición genética que interactúa con la obesidad adquirida; sin embargo, incluso en algunos individuos delgados, se pueden observar grados muy graves de RI. Es importante identificar a estas personas, ya que a menudo albergan defectos de un solo gen identificables y pueden beneficiarse del diagnóstico molecular, sesoramiento genético y terapias a veces adaptadas. La observación de personas con defectos conocidos de un solo gen también ofrece la oportunidad de hacer inferencias sobre los vínculos mecanísticos entre RI y patologías comunes. Describiré de manera resumida las formas monogénicas actualmente conocidas de RI grave. En particular, distinciones entre los subfenotipos bioquímicos de RI que surgen de la disfunción primaria del tejido adiposo o de los defectos primarios de señalización de la insulina. Asi mismo me referiré a las  formas monogénicas actualmente conocidas de RI grave.

La obesidad y el síndrome metabólico representan una amenaza importante para la salud y la longevidad en la sociedad contemporánea. Para ello es esencial la propensión de la obesidad a inducir un estado de RI, o una respuesta reducida a la acción de la insulina que reduce la glucosa en algunas personas, pero no en todas. La evidencia de estudios de gemelos sugiere que una parte significativa de esta susceptibilidad individual está determinada genéticamente; sin embargo, los estudios de asociación de genoma basados ​​en la población han sido en gran medida ineficaces hasta la fecha para descubrir las variantes genéticas precisas que explican esto. Mejorar la comprensión de los mecanismos que conducen a la susceptibilidad de la RI y los mecanismos que la vinculan a la enfermedad es imperativo, ya que la RI está fuertemente asociada y, en algunos casos, es la causa principal de morbilidad y mortalidad importantes en forma de DM, el espectro de enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, disfunción ovulatoria y malignidad.

Los síndromes de RI grave (SRIG) denotan un grupo de trastornos poco comunes que presentan resistencia insulinica grave (RIG) que no se debe a la obesidad proporcionalmente grave. De hecho, en la mayoría de las condiciones que se describen, los individuos afectados suelen ser magros. No existen criterios formales para el diagnóstico bioquímico del síndrome RI. En nuestra práctica, utilizamos un valor de insulina en ayunas >150 pmol / l y/o un valor de insulina máximo en las pruebas de tolerancia a la glucosa > 1500 pmol / l en individuos con un IMC <30 kg / m 2 y con una tolerancia normal a la glucosa como indicador útil, mientras que en aquellos con deficiencia absoluta de insulina y un IMC <30 kg / m 2, el requerimiento de insulina exógena de > 3 unidades/kg por día es sugerente. Sin embargo, es importante enfatizar que tales criterios bioquímicos no deben aplicarse rígidamente. Esto se debe en parte a la dificultad de interpretar los niveles de insulina una vez que se ha producido una descompensación parcial de las células β, como en muchos pacientes en la primera evaluación, y en parte debido a la influencia de la edad, el estado puberal y la adiposidad en los niveles de insulina en la población general. Por lo tanto, aunque algunas pruebas bioquímicas son de gran valor, deben interpretarse a la luz de las características clínicas que incluyen acantosis nigricans, oligomenorrea e hiperandrogenismo, o características específicas de síndromes individuales como la distribución anormal del tejido adiposo. La prevalencia del SRI no ha sido evaluada formalmente.

Es importante comprender que, si bien la SRI confirmada bioquímicamente es una característica definitoria conveniente de los SRIG, el SRI per se es un estado bioquímico compartido por muchos trastornos heterogéneos. Estos pueden ser adquiridos, siendo el SRI atribuible a una enfermedad crítica o farmacoterapia o, en casos raros, a anticuerpos contra el receptor de insulina o a la destrucción de parte o todo el tejido adiposo. Como estos trastornos se han revisado a fondo, me centraré sobre los SRIG genéticos.

En los últimos 25 años, el ritmo del descubrimiento genético en el campo de los SRI se ha intensificado a medida que el poder y el alcance de las tecnologías genéticas han avanzado. Sin embargo, el panorama genético de los SRI no ha evolucionado, ya que aunque se han identificado mutaciones patógenas en varias moléculas críticas directamente involucradas en la señalización de la insulina, la mayoría de los pacientes han demostrado tener defectos  genéticos primarios que afectan el desarrollo o la función del tejido adiposo o incluso que afecta a otros procesos celulares, como la reparación del ADN, cuyo vínculo con SRI aún no se ha dilucidado completamente. Entendidos en el tema, han incorporado estos descubrimientos en un esquema de clasificación para SRI que distingue los trastornos de señalización de insulina primarios, las lipodistrofias primarias y los trastornos complejos, más pleiotrópicos (tabla 1).

Esto se ha visto facilitado por la creciente capacidad de subfenotipo de SRI genéticos, clínicamente y bioquímicamente antes de las pruebas genéticas.

En muchos SRI, la homeostasis anormal de la glucosa no es el problema actual, ya que el primer contacto clínico suele ser con pediatras, endocrinólogos, dermatólogos, lipidólogos o ginecólogos, entre otros.  Resaltare las presentaciones clásicas de los SRI genéticos.

Las SRI genéticos que se presentan en forma peri o postpuberal se considerarán primero, seguidas de las SRI mucho más raras, predominantemente autosómicas recesivas, que generalmente se presentan en la infancia o en niños prepúberes.

SÍNDROMES DE RESISTENCIA A LA INSULINA GRAVE DE PRESENTACIÓN PERI O POSTPUBERAL

Las SRIG se presentan con mayor frecuencia a la atención clínica en el período peripúber, aunque en muchos casos la hiperinsulinemia grave es congénita. Por lo general, son los síntomas que surgen de la disfunción ovárica que desencadenan la consulta médica. La pubertad a menudo se acelera en las personas con SRIG, probablemente debido a la acción de la hiperinsulinemia, que ejerce efectos sinérgicos con gonadotropinas en el ovario. Muchos SRIG son bioquímicamente y clínicamente más graves en las mujeres, por lo que los casos de índice en la gran mayoría de las familias afectadas son mujeres.

El hiperandrogenismo con amenorrea primaria u oligomenorrea es la presentación clínica más común de SRIG, con acantosis nigricans e hiperglucemia que a menudo solo se observa en la evaluación posterior. El hiperandrogenismo suele ser particularmente grave en la segunda década, cuando el RI puberal interactúa con el defecto genético subyacente. Los niveles de testosterona pueden ser extremadamente altos (hasta 15 nmol/l) y pueden inducir cierta virilización. Dicha hiperandrogenemia generalmente desencadena la búsqueda de un tumor virilizante; sin embargo, la experiencia clínica sugiere que los niveles de testosterona generalmente se pueden reducir al rango femenino normal mediante el uso de análogos de GNRH para suprimir los niveles de gonadotropina, como se ha informado en la hipertecosis posmenopáusica con hiperandrogenismo grave e RI. Sin embargo, se han descrito tumores virulentos de buena fe en el contexto de SRIG congénitos  (RK Semple, datos no publicados), lo que plantea la posibilidad de que la hiperinsulinemia sostenida sea un factor de riesgo para el desarrollo de tumores autónomos de andrógenos secretores.  La evaluación más formal de los riesgos relativos y los beneficios de una estrategia de bloqueo y reemplazo en mujeres jóvenes con hiperandrogenismo relacionado con SRIG, utilizando agonistas de GNRH junto con reemplazo de hormonas, aún no se ha informado. Sin embargo, existen varios ejemplos de tumores virilizadores autónomos que surgen en el contexto de muchos años de SRIG sugieren que la hiperandrogenaemia relacionada con el RI puede no ser una entidad completamente benigna, al menos a largo plazo.

Aunque estas características ováricas de RI son genéricas para casi todas las formas de SIRG, otros aspectos de la receptoropatía por insulina son distintos: la dislipidemia y el hígado graso casi nunca son una característica de los trastornos de señalización de la insulina proximal , mientras que los niveles de adiponectina en plasma son inadecuados o normales y se puede utilizar para seleccionar patentes con SIRG para la detección del gen del receptor de insulina (INSR). Si el perfil lipídico aparentemente benigno y la falta de hígado graso se traducen en una protección a largo plazo de los pacientes con mutaciones INSR de aterosclerosis y enfermedad hepática fibrótica a pesar de su SRI aún no se ha determinado.

La RI suele ser menos grave en los hombres que en las mujeres, incluso frente al mismo defecto genético subyacente. Para agravar esto, la falta de signos de alerta temprana de oligomenorrea e hiperandrogenismo clínico significa que a los hombres generalmente no se les diagnostica o simplemente se les diagnostica DMT2 en la mediana edad. Por lo tanto, las SRIG se identifican con mayor frecuencia en mujeres que en hombres, y luego del diagnóstico de una niña con SRI, es muy común en casos autosómicos dominantes que luego diagnostican SRI oculta y diabetes en su padre.

En este caso, la hipoglucemia puede ser una característica importante del SRIG debido a una disfunción del receptor de insulina o a una lipodistrofia y puede ser lo suficientemente grave como para causar neuroglucopenia y pérdida de conciencia. Esta puede ser la característica de presentación de un SRIG, aunque a medida que las células β se descompensan, la hipoglucemia disminuye y la hiperglucemia llega a dominar. No es infrecuente que se realicen estudios detallados de hiperinsulinismo primario (tumoral o de otro tipo), aunque la presencia de acantosis nigricans e hiperinsulinemia grave debe apuntar hacia una SRIG.

La hipoglucemia es más comúnmente sintomática en el estado posprandial, aunque también puede observarse en el estado de ayuno y puede ser una característica de cualquier forma de SRI. Debido a esto, los niveles de glucosa en ayunas pueden ser normales o francamente bajos en las primeras etapas de la evaluación de un paciente con un SRI, lo que contrasta con un nivel de glucosa en la sangre en el rango diabético después de una prueba de glucosa oral. El mecanismo de la hipoglucemia en los SRIG no está claro, pero una dieta y acarbosa que atenúan la glucosa posprandial y, por lo tanto, la excursión de la insulina, puede ser útil. Sin embargo, todavía no se han realizado estudios comparativos de estas estrategias.

Puede haber un retraso en el reconocimiento de la lipodistrofia parcial, especialmente el tipo más común (lipodistrofia parcial familiar de tipo 2/ LPDPF2), asociado con mutaciones de LMNA, debido a que la cantidad de tejido adiposo en la cabeza y el cuello, y con frecuencia en los depósitos viscerales, aumenta brindándole al paciente un aspecto Cushingoide. La adiposidad de los labios mayores también puede estar marcadamente expandida y angustiada en esta condición. En otras formas de lipodistrofia parcial, algunos pacientes pueden tener IMC en el rango de obesos. La topografía adiposa puede tener una apariencia de Cushingoide tal como lo he mencionado, y es común que se haya realizado un examen bioquímico para el síndrome de Cushing antes del diagnóstico definitivo, aunque la piel delgada, los moretones fáciles, las estrías cutáneas y la atrofia muscular no son las características de la lipodistrofia.

Aunque las modalidades de imágenes, como la RMN o los análisis de la composición corporal utilizando, por ejemplo, la absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) o el grosor del pliegue cutáneo, a veces se utilizan para justificar un diagnóstico de lipodistrofia, sigue siendo un diagnóstico clínico predominante, realizado por inspección de pacientes en ropa interior. Esto es especialmente cierto en las lipodistrofias parciales, donde no es infrecuente que la desproporción entre diferentes depósitos adiposos sea más sorprendente que la deficiencia absoluta en cualquier depósito, que se manifiesta como miembros relativamente magros con adiposidad troncal conservada o ligeramente aumentada.

En vista de la dificultad que se puede encontrar en la lipodistrofia con discernimiento clínico con confianza, el hecho de estar atento a las características clínicas colaterales que pueden ayudar al diagnóstico es de gran importancia, especialmente al evaluar las descripciones de otros clínicos.

La primera característica de este tipo es la dislipidemia inusualmente grave (cHDL bajo y niveles altos de triglicéridos), a veces complicada por xantomas eruptivos y episodios de pancreatitis aguda y recurrentes. En particular, los niveles séricos de amilasa pueden ser normales en el contexto de la pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia y por lo tanto no debe ser usado como la base para descartarla. Una característica asociada con la lipodistrofia es la enfermedad del hígado graso inusualmente severa y de inicio temprano, que incluso puede progresar a la fibrosis en la primera década de la vida en los casos graves. A menudo se comenta una apariencia muscular en mujeres con lipodistrofia, que se debe a los efectos compuestos de la falta de tejido adiposo de las extremidades y la hipertrofia muscular verdadera, cuya patogenia aún no se ha aclarado.

SÍNDROMES DE RESISTENCIA A LA INSULINA GRAVES EN NIÑOS PREPÚBERES.

Los niveles de glucosa en sangre alterados a menudo no son las primeras características de los SRIG prepúberes que se reconocen, a menos que la hipoglucemia sea grave, como se observa a menudo en los defectos del receptor de insulina infantil. Más bien, los problemas de crecimiento, u otras características sindrómicas, tienden a ser los primeros problemas para desencadenar la investigación.

El síndrome de Donohue (anteriormente leprechaunismo)  y el síndrome de Rabson-Mendenhall, cuyos epónimos reflejan sus descripciones clínicas tempranas muchas décadas antes de la identificación del receptor de insulina, representan diferentes partes del espectro de anomalías génicas.

Defectos recesivos del receptor de insulina. 

 En el síndrome de Donohue, se observa poca o ninguna función residual del receptor de insulina, mientras que en el síndrome de Rabson-Mendenhall, la función del receptor está un poco menos gravemente afectada.

Las características clínicas de ambos síndromes me referiré más adelante. En resumen, a menudo es la incapacidad de prosperar, con una combinación de crecimiento lineal deteriorado, subdesarrollo de grasa y músculo y crecimiento excesivo de tejidos blandos, como piel, cabello, dientes y vísceras, lo que primero se observa.

Aunque la hiperglucemia posprandial, que puede ser grave, es la norma, la hipoglucemia en ayunas también es muy común y puede dominar el cuadro metabólico. La nefrocalcinosis, el prolapso rectal y la hipertrofia ventricular son comunes, y en las niñas, el agrandamiento ovárico puede ser masivo, en algunos casos complicados por el desarrollo de tumores.

Sorprendentemente, los bebés con el síndrome de Donohue están protegidos inicialmente de la cetoacidosis, aunque esto eventualmente sobreviene después de los primeros 2 o 3 años. En el síndrome de Donohue, la muerte ocurre con más frecuencia durante la infección intercurrente, mientras que en el síndrome de Rabson-Mendenhall, las complicaciones microvasculares de la diabetes en la segunda década son la principal amenaza.

Creo importante tocar el tema sobre las lipodistrofias para que el lector tenga un conocimiento más amplio.

Las lipodistrofias son un grupo heterogéneo de síndromes caracterizados por la pérdida total o parcial de tejido adiposo subcutáneo. A menudo es acompañada de trastornos metabólicos, incluyendo RI, DM, esteatosis hepática, esteatohepatitis y/o dislipidemia. Estas alteraciones metabólicas pueden ser graves y generar complicaciones como pancreatitis aguda, cirrosis hepática y enfermedad cardiovascular prematura. Otras manifestaciones posibles incluyen el síndrome de ovario poliquístico (SOP), acantosis nigricans y xantomas eruptivos ocasionados por hipertrigliceridemia grave. La característica principal de la lipodistrofia es la ausencia selectiva de tejido adiposo y, como consecuencia, de los niveles de ciertas adipocitoquinas, fundamentalmente de la leptina.

La lipodistrofia puede clasificarse en base al patrón o extensión de la pérdida grasa (parcial o generalizada), así como también según tenga origen genético o adquirido. Esta clasificación se basa en cuatro subtipos:

1. a) lipodistrofia generalizada congénita,
2. b) lipodistrofia generalizada adquirida,
3. c) lipodistrofia parcial familiar y
4. d) lipodistrofia parcial adquirida^.

 A pesar del progreso en la identificación de los mecanismos moleculares y de la publicación de los criterios diagnósticos muchos pacientes son diagnosticados tardíamente, como el caso que prsentamos.

En este contexto me referiré a las lipodistrofias familiares ya que están relacionadas a los estados de SRIG genéticos.

Las lipodistrofias hereditarias son entidades raras. Las lipodistrofias parciales familiares (LPDPF) son un grupo heterogéneo de trastornos con herencia autosómica dominante.

Se han descrito dos síndromes de LPDPF sin defectos dismórficos asociados en los que la lipoatrofia, por lo regular, aparece por primera vez durante la infancia, pero puede verse precedida de evidencia de RI. Estos dos síndromes son: el síndrome de LPDPF  tipo 1 o síndrome de Köbberling y el síndrome de  LPDPF tipo 2 o Síndrome de Dunnigan, el síndrome de LPDPF con defectos dismórficos  faciales es el asociado con displasia mandibuloacral.

El síndrome de LPDPF  tipo 1 o síndrome de Köbberling es una identidad familiar aunque hay casos espontáneos, que se caracteriza por la pérdida con la consiguiente atrofia de masa grasa en extremidades, glúteos y abdomen a nivel subcutáneo, sin afectación o con aumento de la grasa abdominal visceral, de la parte superior del  tronco, del cuello, de la cara  y de la cabeza. Su diagnóstico se basa en función a manifestaciones clínicas y bioquímicas. Los criterios anatómicos son: pérdida de tejido graso subcutáneo en extremidades, pliegue superior glúteo (como consecuencia de la pérdida de grasa glútea), pliegue de grasa por debajo del deltoides/tríceps, obesidad troncal y acantosis nigricans. Los criterios metabólicos bioquímicos son diabetes mellitus e hipertrigliceridemia. Para certificar el diagnostico debe realizarse el estudio genético de la mutación del gen de la lamina (LMNA A/C) localizada en el cromosoma 1q21-22. Se debe realizar diagnóstico diferencial con el síndrome de Cushing. Es un síndrome poco frecuente y en oportunidades se llega al diagnóstico cuando los pacientes presentan complicaciones cardiovasculares o afectación pancreática como consecuencia de una grave alteración metabólica.

La LPDPF tipo 2 o Síndrome de Dunnigan, la variedad de LPDPF mas frecuente de la que se han identificado en más de 200 pacientes, sobre todo de ascendencia europea desde que se la describió por primera vez hace más de 30 años. Se han comunicado 10 casos de LPDPF  asociada con mutación de PPAR-y desde su descripción original en el 2002.  Clínicamente no se manifiesta abiertamente desde el punto de vista clínico hasta la pubertad, cuando el aumento del tejido adiposo del cuerpo se acelera, especialmente en las niñas.

En este fenotipo las grasas troncales y viscerales  tambien se ven afectadas solo quedan sin afectación los depósitos de la vulva, cabeza y cuello. En este síndrome se ha encontrado mutaciones dominantes en el gen de la LMNA AC, el gen que codifica el filamento intermedio nuclear lamina A/C, mapeado en la banda cromosómica 1q21.-22.

En la LPDPF tipo 3, estos pacientes tienen un patrón de lipodiatrofia similar al  tipo 2 con mutaciones en el gen LMNA, pero con una pérdida de grasa subcutánea menos extrema. Estos individuos presentan mutaciones en el gen que codifica PPAR-gamma.

Sin embargo, las mutaciones del gen  PPAR-gamma, la diabetes y la dislipemia pueden presentarse mucho antes de los 10 años de edad.

Los síndromes de LPDPF con defectos dismórficos faciales esta la lipodistrofia  asociada con displasia mandibuloacral (DMA), que se hereda en forma autosómica recesiva y se han diagnosticado alrededor de 40 casos desde su descripción inicial de 1971. La  LPDPF-DMA  se hereda en forma autosómica recesiva y se ha comunicado en alrededor de 250 pacientes de diversos origenes étnicos. Considerando la comunicación incompleta de casos se estima que su prevalencia es de 1 en 10.12 millones de personas.

Por otro lado, las formas adquiridas de lipodistrofia parcial y generalizada  con RI y DM pueden desarrollarse  de manera secundaria  a infecciones, autoinmunidad, síndromes paraneoplásicos, enfermedades vasculares del colágeno, fármacos o por causas desconocidas. Una forma común se observa en pacientes con infección por el VIH después del tratamiento con inhibidores de la proteasa.

La lipodistrofia congénita generalizada (LCG)  también suele aparecer en la infancia, y a veces los clínicos la detectan en las primeras semanas de la vida, pero generalmente las madres a quienes se refieren a ellos se preocupan por la apariencia arrugada y delgada de sus bebés, que se pueden acoplar a ampliación muscular, crecimiento acelerado y distensión abdominal debido a la congestión hepática y con triglicéridos elevados. Cuando no se logra un control adecuado, la LCG puede dar lugar a cierto grado de fibrosis hepática irreversible en las primeras dos décadas, y el crecimiento excesivo de tejidos blandos también puede requerir intervención quirúrgica.

Las formas congénitas y adquiridas de lipodistrofia pueden provocar una grave RI.

A excepción  de neonatos  con lipoatrofia secundaria  la pérdida  total de los receptores  insulinicos (leprechaunismo). En este contexto, la lipodistrofia parcial predispone a la RI, DMT, hipertrigliceridemia, esteatosis hepática y síndrome del ovario poliquístico. Se asocia, además, a episodios de pancreatitis y al desarrollo de enfermedad cardiovascular.

Por lo expuesto, la lipodistrofia parcial no solo posee implicancias cosméticas.

Por otro lado, el último grupo de trastornos comúnmente identificados en los años prepúberes es cuando SRIG es solo una parte de una constelación más grande de problemas. Estos incluyen el síndrome de Alström, algunas formas de enanismo primordial, incluido el enanismo primordial osteodisplásico de Majewski tipo 2, debido a defectos en la pericentrina, la proteína pericentrosomal y varias formas de progeria o trastornos de la reparación del daño al ADN, como el Síndrome de Werner el Síndrome de Bloom y la displasia mandibuloacral con distrofia tipo A   (Tabla 64).

La historia natural temprana del trastorno metabólico en estas condiciones no se ha estudiado con gran detalle, pero las evaluaciones transversales sugieren que la SRI no es congénita, sino que aparece en los primeros años de vida. El fenotipo metabólico en cada una de estas condiciones se asemeja al de la lipodistrofia y no al asociado con defectos del receptor de insulina. Es decir, los niveles extremadamente elevados de insulina suelen ir acompañados de dislipidemia metabólica grave e hígado graso. Sin embargo, aunque sugiere que el defecto clave puede estar en el tejido adiposo en estas condiciones, esta evidencia es solo circunstancial, y el papel de otros tejidos clave sensibles a la insulina aún no se ha investigado.

Efecto de la insulinemia sobre la expresión génica de enzimas glicolíticas, lipogénicas y mitogénicas

A modo de introducción y recordatorio al lector,  es importante señalar que la insulina es una hormona anabólica por excelencia ya que permite la degradación de compuestos sencillos hacia la formación de otros más complejos, requiriendo gasto de energía para este proceso. Por su parte la insulina dispone glucosa a las células para el cumplimiento de los debidos procesos de síntesis llevados a cabo en la misma, la hormona actúa cuando el nivel de la glicemia es alto por lo que ésta, favorece la integración de glucosa en las células.

La concentración de insulina en sangre es lo que se conoce como insulinemia, cuyos valores normales van desde 2 mcU/ml a 20 mcU/ml y de de 50 mcU/ml a 200 mcU/ml en situación basal y postprandial respectivamente.

La insulina cumple la función de guía de la glucosa a la célula para promover rutas metabólicas, para ello, justo al ser segregada por el páncreas se une a un receptor de insulina; no obstante en ocasiones esta entrega de glucosa falla ya que el sistema de señalización esta alterado por distintos factores, normalmente genéticos, de forma que la célula no solo no capta glucosa adecuadamente sino que informa al páncreas que carece de la insulina necesaria y así el órgano continua con la producción de esta hormona.

La insulina al unirse a su receptor de membrana va a desatar una serie de eventos definidos como cascadas de señalización intracelular, una de estas cascadas activadas por la insulina es la cascada de señalización de las MAP quinasas, al terminar esta cascada de eventos se finalizara por    estimular    la expresión    génica  de ciertas

enzimas que ayudaran a la digestión de los hidratos de carbono ingeridos en el periodo postprandial, antes de continuar es importante señalar a Michael W. King, Ph. D que indica que «la insulina, secretada por las células-β del páncreas, entra directamente al hígado por vía de la vena porta, en donde ejerce efectos metabólicos profundos. Estos efectos son la respuesta de la activación del receptor de la insulina que pertenece a la clase de receptores de la superficie celular que tienen una actividad de tirosina cinasa intrínseca. El receptor de la insulina es un heterotetrámero de 2 sub-unidades extracelulares α unidas por puentes bisulfuro a 2 sub-unidades transmembrana β.».

Cabe destacar que los efectos de la insulina en el metabolismo de la glucosa son más prominentes en tres tejidos: hepático, muscular y adiposo. En el hígado, la insulina disminuye la producción de glucosa porque se inhibe la neoglucogénesis y la degradación de glucógeno. En el musculo y tejido adiposo, la insulina aumenta la captación de glucosa en la membrana celular.

Con relación a la homeostasis de glucosa hepática, los efectos de la activación del receptor son eventos específicos de fosforilación que llevan a un incremento en el almacenamiento de glucosa con una disminución concomitante en la secreción de glucosa por el hígado a la circulación.

Efectos génicos causados por la insulinemia sobre las enzimas lipogénicas

La insulina al realizar una interacción ligando/receptor va a facilitar la expresión de enzimas lipogénicas como resultado de la activación de la cascada de señalización de la MAPquinasas, esto ayudara a la síntesis y captación de ácidos grasos, triglicéridos, colesterol y fosfolipidos, además esta hormona restringe los niveles de acetil-CoA en la célula inhibiendo la proteína quinasa b (PKB).

Al estimular a la lipoproteína lipasa se liberaran ácidos grasos de las lipoproteínas degradadas, estos ácidos grasos luego serán esterificados juntoa glicerolfosfato procedente de la glicolisis. Esta hormona además causara un aumento en la síntesis de AG (ácidos grasos) en el tejido hepático aumentando así los niveles moleculares de malonil-CoA, señal que reducirá así los niveles de carnitina, evitando el paso de AG al espacio intramitocondrial y asi mismo inhibiendo la beta oxidación de los ácidos grasos.

De esta manera es como la insulinemia ejerce su efecto sobre la expresión génica de enzimas glicolíticas y lipogénicas

ACANTOSIS NIGRICANS ASOCIADAS A LOS SÍNDROMES DE RESISTENCIA A LA INSULINA

Por otro lado, la  Acantosis Nigricans (AN) fue descrita inicialmente por Sigmund Pollitzer y Viktor Janovsky en el Internationalen Atlas seltener Hautkrankheiten en 1890.  La AN se caracteriza por una hiperpigmentación difusa de la piel, que inicialmente adopta un aspecto sucio y aterciopelado. Más tarde, la hiperpigmentación se acompaña de  hipertrofia, aumento de los surcos cutáneos y papilomatosis, hasta formar finalmente placas rugosas y mamelonadas.

Puede afectar a cualquier zona del cuerpo, pero se localiza preferentemente en: cara posterior y lateral del cuello, axilas, pliegues inguinales, fosa antecubital y poplítea, ombligo y área perianal. El aspecto y la distribución simétrica de las lesiones permiten usualmente realizar el diagnóstico. En caso de duda, los rasgos característicos del estudio histológico consisten en hiperqueratosis y acantólisis leve que alterna con papilomatosis dérmica e hiperpigmentación de la capa basal (imagen  719).

La AN se clasifica en 5 tipos: idiopática o asociada a obesidad, sindrómica o endocrina, benigna o heredada, maligna e inducida por drogas. Su prevalencia es diferente de acuerdo a la raza, 13,3% en negros, 5,5% en Hispanos y < 1% en blancos no Hispanos. No hay diferencia en cuanto a sexo o edad. La mayoría son de causa idiopática y están relacionados a obesidad. Se postula que el calor, fricción y maceración de las flexuras lo cause pero también se ha encontrado que estos pacientes tienen niveles de insulina en ayunas marcadamente elevados. Probablemente la interacción entre niveles excesivos de insulina circulante y los receptores de factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) de los queratinocitos lleve al desarrollo de acantosis. Se ha descrito una prevalencia de 66% en adolescentes con más de 200% de su peso corporal ideal. Este tipo de AN es reversible.

 La prevalencia de la forma maligna fue en un estudio de 2 en 12000 pacientes. El compromiso puede presentarse en cualquier lugar de la piel pero es más común es en las flexuras, cuello, axila, ingle, en la superficie dorsal de los dedos, en la boca y alrededor de los pezones y ombligo.

  Paciente con AN para-neoplásica por adenocarcinoma de estómago. Es evidente la pigmentacion marron de todo el cuerpo, de aspecto paquidermiforme, «sucia» y repugnante; presencia de acrocordones.

En los niños la zona más afectada es la nuca, aunque puede observarse en grandes pliegues(axilas, ingles, etc.).

Efectos moleculares de la señalización de la insulina

Se describen casos raros de AN autosómica dominante, no relacionada con obesidad, endocrinopatías ni anormalidades congénitas, aparece en la niñez y se acentúa en la pubertad.

En lo relacionado a endocrinopatías existe el Síndrome de acantosis nigricans tipo A, asociado a resistencia a la insulina hiperandrogénico HAIR-AN, que incluye obesidad, hirsutismo e hiperandrogenismo en mujeres, en este caso particular el lugar principal de hiperpigmentación es la vulva.

En los estados que se asocia a resistencia a la insulina,  la AN se relaciona en grados variables a factores de riesgo cardiovascular como la resistencia a la insulina, hiperinsulinismo y obesidad. Su hallazgo evidencia clínicamente el grado de compensación metabólica. El tipo B está asociado a enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, síndrome de Sjögren o tiroiditis de Hashimoto. Las drogas asociada a desarrollo de AN secundaria incluyen corticoides sistémicos, ácido nicotínico, estrógenos y anticonceptivos orales.

Histológicamente se observa hipertrofia papilar (papilomatosis), hiperqueratosis con acantosis irregular leve; el incremento de los melanocitos en la capa basal de la epidermis puede ser leve o estar ausente. También puede encontrarse escaso infiltrado dérmico constituido por linfocitos, células plasmáticas y ocasionalmente neutrófilos.

El diagnóstico es clínico, puede confundirse con nevus lineares, nevus melanocíticos, al inicio con enfermedad de Addison, hemocromatosis o hiperpigmentación post-inflamatoria. La patología oral debe diferenciarse de enfermedad de Cowden, granulomatosis de Wegener o de la enfermedad de Darier.

El mecanismo mediante el cual un cáncer induce AN aún no se ha establecido, se ha sugerido que es probablemente debido a que algunos productos tumorales estimulan los queratinocitos y fibroblastos dérmicos a nivel de receptores celulares. Se presume que básicamente está asociado a adenocarcinomas debido a su posibilidad de secretar polipéptidos, sin embargo existen reportes aún más raros de relación con sarcomas y malignidades hematológicas. Existen reportes aislados que encuentran niveles elevados del  factor de transformación de crecimiento ± (TGF-·) que es estructuralmente similar al factor de crecimiento epidermal y por lo tanto un buen candidato para producir AN.

SÍNDROMES DE RESISTENCIA A LA INSULINA TIPO A (OMIM 610549) Y ACANTOSIS NIGRICANS. SÍNDROME HAIR-AN

El síndrome de resistencia a la insulina tipo A pertenece al grupo de síndromes de resistencia extrema a la insulina (que incluye también el leprechaunismo, las lipodistrofias, el síndrome de Rabson-Mendenhall. (Para mayor información consúltese estas patologías).  

Este síndrome se caracteriza por la triada de hiperinsulinemia, AN (lesión cutánea asociada con resistencia a la insulina) y signos de hiperandrogenismo en mujeres sin lipodistrofia y que no tienen sobrepeso. Se trata de un raro trastorno de prevalencia desconocida.

Normalmente se diagnostica en mujeres jóvenes con signos marcados de hiperandrogenismo, pero la resistencia a la insulina y la AN pueden darse también en los hombres y durante la infancia. En ocasiones se ha asociado a una facies acromegaloide y a calambres musculares. La hiperinsulinemia, evidencia biológica de la resistencia a la insulina, se asocia frecuentemente con problemas de tolerancia a la glucosa durante el transcurso de la enfermedad y con un establecimiento progresivo de diabetes mellitus. El hiperandrogenismo (asociado con el síndrome del ovario poliquístico o la hipertecosis ovárica) conlleva problemas de fertilidad. En algunos casos, el síndrome está causado por mutaciones heterocigotas en el gen del receptor de la insulina (INSR; 19p13.3-p13.2), afectando a la región que codifica para el dominio tirosina-quinasa que conducen a la producción de un receptor de insulina defectuoso que no puede transmitir las señales correctamente. Aunque la insulina está presente en el torrente sanguíneo, los receptores defectuosos hacen que sea menos capaz de ejercer sus efectos sobre las células y los tejidos. Esta severa resistencia a los efectos de la insulina afecta la regulación del azúcar en la sangre y conduce a la diabetes mellitus. En mujeres con síndrome de resistencia a la insulina tipo A, el exceso de insulina en el torrente sanguíneo interactúa con factores hormonales durante la adolescencia para causar anomalías en el ciclo menstrual, quistes ováricos, y otras caracteristicas del trastorno. Esta condición se designa como resistencia  a la insulina tipo A para distinguirla del síndrome de resistencia a la insulina tipo B.

Aunque los dos trastornos tienen signos y síntomas similares, el tipo B no está causado por mutaciones en el gen INSR, en cambio, es el resultado de una anomalía del sistema inmunológico que bloquea la función del receptor de insulina.

La transmisión es autosómica dominante. También se han descrito mutaciones homocigotas afectando al dominio de unión de la insulina del receptor. Sin embargo, únicamente entre 15 y 20% de mujeres pacientes con hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y AN presentan mutaciones en el gen del receptor de insulina. Cuando no se encuentran estas mutaciones, se desconoce la causa de la enfermedad, puede ser considerada como un síndrome HAIR-AN.

El síndrome HAIR-AN constituye un subconjunto del síndrome de los ovarios poliquísticos, caracterizado por un hiperandrogenismo, una resistencia a la insulina y una AN. Es una de las causas más comunes de los trastornos menstruales, de los síntomas hiperandrogénicos y de la resistencia a la insulina en las mujeres jóvenes. No es una enfermedad rara. Su incidencia mundial anual está estimada en torno al 5% de las adolescentes. Entre un 5 y un 10% de las mujeres con un hiperandrogenismo y cerca del 40% de adolescentes con ciclos menstruales irregulares estarían afectadas por el síndrome HAIR-AN. Los síntomas aparecen ya en la adolescencia pero el diagnóstico suele retrasarse a la edad adulta. El hiperandrogenismo se manifiesta por un acné, un hirsutismo lentamente progresivo (en la escala de Ferriman-Gallway, puntuación de 8 o superior) y, a veces, por una virilización con inicio de calvicie, voz que se hace más grave y una clitoromegalia. Muchas pacientes presentan trastornos menstruales, ovulación ausente o irregular y una poliquistosis ovárica. La resistencia a la insulina puede conllevar obesidad, numerosas placas cutáneas (acrocordones) y una AN. La AN se caracteriza por una piel hiperpigmentada, verrucosa y aterciopelada, situada principalmente en la nuca, las axilas y en otros pliegues cutáneos. El síndrome HAIR-AN puede conllevar un sufrimiento psicológico agudo con morbilidad, como depresión (24% de casos) y problemas de autoestima.

Las pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar una diabetes mellitus tipo 2 y problemas de infertilidad debido a la resistencia a la insulina, a la obesidad y a los trastornos menstruales. La etiología es todavía desconocida pero el síndrome podría estar asociado con mutaciones del dominio tirosina quinasa del gen del receptor de la insulina (INSR). El diagnóstico se basa en la presencia de la tríada: hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y AN. Sin embargo, algunas pacientes jamás desarrollan la AN.

Otras pruebas pueden entonces confirmar el diagnóstico: la medida, en ayunas, de la tasa de insulina y de la relación glucosa/insulina, el test de glucosa o el clamp euglicémico hiperinsulinémico. Sin embargo, no se ha establecido hasta el momento un consenso para el diagnóstico del síndrome de HAIR-AN. El diagnóstico diferencial incluye la hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía, el síndrome de Cushing  y los tumores suprarrenales y ováricos. El manejo es multifactorial e incluye pérdida de peso, toma de píldoras anticonceptivas y antiandrógenos (espironolactona, agonistas de GnRH y flutamida, usados en asociación con una anticoncepción). El manejo debe también considerar los potenciales traumas psicológicos. Un diagnóstico y un tratamiento precoces pueden mejorar la calidad de vida de las pacientes. Si no se diagnostica ni se trata la resistencia a la insulina, existe el riesgo, a largo término, de desarrollar patología coronaria, hiperlipidemias y diabetes tipo 2. En las adolescentes, deben manejarse con mucha precaución las depresiones o los comportamientos suicidas.

El diagnóstico diferencial con el síndrome de resistencia a la insulina tipo B se basa en la ausencia, en el caso del tipo A, de autoanticuerpos anti-receptores de insulina. Otras formas de resistencia extrema a la insulina, en particular los síndromes lipodistróficos, en los cuales, las anomalías de repartición del tejido adiposo pueden ser clínicamente mínimas.  El tratamiento consiste en medidas higiénico-dietéticas y/o toma de medicamentos (metformina, glitazonas u otros antidiabéticos) para reducir la resistencia a la insulina y tratar la diabetes.

 SÍNDROMES DE RESISTENCIA A LA INSULINA TIPO B (OMIM    – ) Y  ACANTOSIS NIGRICANS

 El síndrome de resistencia a la insulina tipo B pertenece al grupo de síndromes de resistencia extrema a la insulina. Ocurre en un contexto de disfunción inmune. Se trata de un trastorno raro que afecta a adultos de mediana edad, mujeres en su mayoría. El síndrome aparece en un contexto de una enfermedad autoinmune bien caracterizada (como un lupus sistémico eritematoso, por ejemplo), o sugiriendo una enfermedad inmune (como una elevada tasa de sedimentación, una proteinuria, unos niveles altos de anticuerpos antinucleares o una disminución de ciertos factores de complemento). La enfermedad se manifiesta, generalmente, con la aparición, rápidamente progresiva, de una diabetes no cetósica, de gran resistencia a la insulina, acompañada de acantosis nigricans (la típica lesión cutánea asociada con la resistencia a la insulina) e hirsutismo. Pueden observarse hipoglicemias paradoxales, en ocasiones muy graves. El síndrome es consecuencia de la presencia, en el plasma de los pacientes de autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la insulina. El diagnóstico se basa en la imagen clínica, en el resultado de pruebas de laboratorio, y en la detección de autoanticuerpos anti-receptores de la insulina en el plasma. El tratamiento de la enfermedad autoinmune subyacente por inmunosupresores no específicos se asocia con altas dosis de insulina para tratar de controlar la hiperglicemia. El pronóstico depende la enfermedad autoinmune subyacente, pero es desfavorable en casos con hipoglicemia (conllevando la muerte en el 50% de los casos).

 –Síndrome de Bloch-Miescher.- Es un síndrome familiar caracterizado por acantosis nigricans en combinación con hipertricosis, deficiencia del crecimiento, desórdenes parecido a los lipodistróficos, diabetes insulina-resistente y malformaciones orofaciales. El cuerpo es pequeño y delgado y se encuentra desprovisto de tejido adiposo subcutáneo. Otros desórdenes asociados incluyen deficiencia mental, paladar arqueado, lengua bífida, mucosa oral lechosa, dedos de manos y pies rechonchos y bocio. La lesión puede estar presente en el momento del nacimiento pero usualmente se desarrolla en la infancia. Se produce en dos tipos: el tipo A en niñas, caracterizado por signos de virilismo y crecimiento acelerado. El tipo B, en mujeres más añosas,  es una enfermedad inmunológica con anticuerpos circulantes a los receptores de insulina.

Comentarios de los Editores: La paciente que presento la diagnostique inicialmente de AN primaria, luego de un estudio retrospectivo la he considerado portadora del SRM, donde la AN es un componente más de esta entidad.  Las imágenes corresponden a una paciente de 33 años de edad, de baja estatura, AN de grandes pliegues y aspecto facial acromegaloide. Cinco años atrás consultó por excrecencias en el cuello (acrocordones/muy sugestiva de dermodisplasia verrucciforme) y, al explorarlas, se observaron placas hiperpigmentadas e hiperqueratósicas de aspecto desagradables, muy sugestivas de AN Todas estas características fenotípicas me invito a pensar en un síndrome novedoso. El estudio histopatológico confirmó el diagnóstico de AN; véase imagen 719. En sus sucesivos ingresos hospitalarios no se ha evidenciado alteraciones de la glucemia en ayunas, aunque nunca se investigó resistencia a la insulina (ese entonces no se realizaba este estudio en nuestro medio), hecho que no descarta se trate de un SRM.

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