INFORMACIÓN BÁSICA: Xeroderma Pigmentoso (XP) (OMIM 278700/ ORPHA:910/CIE-10:Q82.1).- El XP es un desorden genético que afecta el ADN en un mecanismo de reparación frente a un daño. Es considerada una rara genodermatosis caracterizada por una sensibilidad extrema a cambios inducidos por los rayos ultravioleta (UV) en la piel y los ojos, y múltiples cánceres de piel. Se subdivide en ocho grupos de complementación, de acuerdo con el gen afectado: del XPA al XPG, y XP de tipo variante (XPV).
Alrededor del 80% de los pacientes muestran hipersensibilidad a la radiación UV. Aproximadamente el 20% tiene una enfermedad neurodegenerativa progresiva. En la forma clínica con anomalías neurológicas, estas son más severas en el síndrome de DeSanctis-Cacchione (microcefalia, enanismo, coreoatetosis y retraso mental). Este síndrome se origina por un defecto en el proceso de escisión y reparación del daño producido en el ácido desoxirribonucleico (ADN) por exposición a la radiación ultravioleta de corta longitud de onda, comprendidas entre los 290 y 320 nm (UVB).
Los portadores de esta enfermedad son conocidos como hijos de la luna, ya que carecen de las enzimas que cortan el ADN dañado para que el “equipo de reparación” entre en acción. Estos pacientes son sensibles a la luz ultravioleta incluso las luces fluorescentes pueden provocarles ampollas en la piel. Sus tasas de cáncer de piel son 2.000 veces mayores que en personas sin el trastorno y sólo pueden salir a la calle con seguridad durante la noche.
Prevalencia.- El XP tiene una prevalencia estimada de 1 / 1.000.000 en EE.UU. y Europa, desconociéndose esta en nuestro país. De hecho en una detallada revisión en la Biblioteca Virtual en Salud del Ecuador (BVs/Ecuador), no hemos encontrado ninguna referencia sobre la presentación de casos similares al nuestro en revistas biomédicas indexadas en Lilacs-Ecuador.
Cifras más elevadas en relación a la prevalencia se registran en algunos países (como Japón, África del Norte y Pakistán), especialmente en comunidades con un alto grado de consanguinidad. La gravedad y edad de aparición de los signos clínicos son muy variables y dependen de la exposición a la luz solar, inclusive a la luz fluorescente, como ya lo mencioné.
Clasificación.- Por medio de valoraciones genéticas se han establecido siete grupos: XPA a XPG y la variante XPV. Puede aparecer enfermedad neurológica en XP-A, B, D y G. En el XPA se incluyen pacientes con manifestaciones nerviosas graves y alteraciones somáticas como en el síndrome de De Sanctis-Cacchione; en el XPB se presentan manifestaciones cutáneas de xeroderma, así como neurológicas y oculares típicas del síndrome de Cockayne.
Manifestaciones clínicas.-Las primeras manifestaciones aparecen después de los dos años de edad, con una reacción de quemadura solar severa y el desarrollo de múltiples pecas de pigmentación melánica variable y máculas hipopigmentadas entremezcladas. Frecuentemente se desarrolla pigmentación en las palmas, plantas y membranas mucosas. Más tarde la piel está seca, escamosa (xerosis). En la infancia tardía se pueden desarrollar tumores cutáneos que incluyen queratosis solares, cuernos cutáneos, queratoacantomas, carcinomas de células escamosas y basales, melanomas malignos (como en este caso), y angiomas.
Un 50% de los individuos afectados presenta desde los primeros meses de vida una acusada sensibilidad al sol que se traduce en quemaduras graves y/o eritema persistente que tardan semanas en resolverse. Otros individuos no presentan ninguna reacción de fotosensibilidad aguda al sol y poco a poco desarrollan efélides en las zonas expuestas a la luz solar. Los pacientes suelen tener una piel seca y lesiones hipo o hiperpigmentadas, así como un riesgo aumentado en más de 10.000 veces para desarrollar un cáncer de piel no-melanoma (CPNM), y unas 2.000 veces superior para padecer un melanoma antes de la edad de 20 años. Los pacientes XPA-XPG suelen desarrollar un cáncer de piel antes de la edad de 20 años, mientras que los pacientes con XP de tipo variante suelen iniciar su desarrollo alrededor de los 20-30 años.
Las alteraciones oculares incluyen la queratitis. Son frecuentes: fotofobia, carcinoma de células escamosas y melanoma ocular. Se han descrito alteraciones neurológicas de gravedad variable en aproximadamente un 30% de los casos, incluyendo microcefalia adquirida, disminución o ausencia de reflejos profundos, pérdida auditiva neurosensorial progresiva, espasticidad, ataxia, convulsiones y deterioro cognitivo progresivo.
El XP está causado por mutaciones en 8 genes implicados en la transcripción/reparación del ADN. De estos genes, de XPA a XPG (ERCC5), están implicados en la reparación por escisión de nucleótidos (NER). XPV o POLH, codifica para la DNA polimerasa, que es necesaria para la replicación del ADN con daños inducidos por radiación UV. Véase la figura .
El diagnóstico se basa en síntomas clínicos y la clave la da la fotosensibilidad, las máculas pigmentadas de las áreas expuestas, los parches blancos de piel atrófica, las telangiectasias y las queratosis actínicas que aparecen desde edades tempranas de la vida y confieren a los niños un aspecto de envejecimiento prematuro. Es posible su confirmación genética y el diagnóstico prenatal mediante la amniocentesis.
Herencia.- Su patrón de transmisión es autosómico recesivo.
Diagnóstico.- El diagnóstico se confirma mediante pruebas celulares de reparación defectuosa del ADN y la hipersensibilidad a la radiación UV. Una UDS reducida y una inducción de la muerte celular por hipersensibilidad a la radiación UV- confirman el diagnóstico de XP. Una UDS normal y sensibilidad específica a los rayos UV en presencia de cafeína confirman el diagnóstico de XP de tipo variante.
Diagnóstico diferencial.- Se plantea con otras enfermedades con fotosensibilidad e incluye la tricotiodistrofia, los síndromes de Cockayne, cerebro-óculo-facio-esquelético (Síndrome COFS), Síndrome de Rothmund-Thomson, la protoporfiria eritropoyética, el síndrome de Bloom y la enfermedad de Hartnup.
Se ha descrito la posibilidad de establecer un diagnóstico prenatal mediante la medición de la UDS en cultivos de células de vellosidades coriónicas o amniocitos.
Los pacientes deben evitar la exposición al sol.
El manejo de estos pacientes debe ser multidisciplinar, siendo esencial la revisión periódica de piel y ojos y el tratamiento adecuado de las lesiones cancerosas. Puede asociarse a un déficit de vitamina D por lo que deberían prescribirse suplementos. No existe un tratamiento curativo para el XP pero puede incrementarse la esperanza de vida evitando la exposición al sol y realizando un seguimiento periódico para diagnosticar y tratar los cánceres de piel.
Para ayudar a las enzimas de reparación a entrar libremente en el ADN fuertemente blindado, H2B desabrocha primero una proteína más pequeña y esto permite que las hebras de ADN se relajen y se separen, de forma que el equipo de reparación tiene espacio para entrar y corregir el daño. Estos hallazgos efectuados por Smerdon et al., sientan las bases para futuras investigaciones sobre la reparación del ADN en la cromatina y el objetivo de sus autores es entender mejor cómo funciona este proceso en los seres humanos. Uno de los tratamientos en fase de desarrollo se centra en la terapia génica. Si un paciente tiene una mutación en un gen específico, se le podría proporcionar una copia normal para tratar de corregir ese gen.
Smerdon et al., también analizan el síndrome de Cockayne, una enfermedad de deficiencia de TCR que genera sensibilidad extrema al sol, degeneración del sistema nervioso y envejecimiento prematuro. Otros déficits de reparación del ADN pueden provocar una variedad de patologías como leucemia, cáncer de mama y cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, una causa común de cáncer de colon en las naciones occidentales. Mediante el uso de levaduras y células humanas, Smerdon, Mao et al., descubrieron que hay dos pasos en el proceso normal de reparación del TCR y que una proteína en la cromatina, denominada H2B, está críticamente involucrada en el primer paso. Por último, en pacientes que no presentan alteraciones neurológicas asociadas, como el nuestro, y que realizan una rigurosa protección frente a los rayos UV, el pronóstico suele ser bueno. Los trastornos neurológicos asociados suelen presentar una evolución progresiva, lo que puede resultar en una reducción de la esperanza de vida.
En relación al tratamiento, estos pacientes requieren un manejo pediátrico y dermatológico: deben ser protegidos de la exposición al sol, la luz directa de los tubos fluorescentes y también de la que atraviesan los cristales, actividad al aire libre permitida a la mañana temprano, la tardecita y la noche, fotoprotección, uso de mangas y pantalones largos y anteojos con bloqueo UV. El control de la piel debe hacerse cada tres meses para remover los tumores (cirugía, criocirugía, 5 fluoruracilo, imiquimod, isotretinoína). El oftalmólogo debe proteger las córneas (lentes de contacto blandas, metilcelulosa) y evaluar la presencia de tumores. El neurólogo debe proceder según los síntomas.
Bibliografía
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