Agosto 2013: Lipidogramas (en negrillas anormalidades): colesterol total: 325mg/dl, cLDL: 205mg/dl; Apo B: 195mg/dl; Apo A1: 150mg/dl; cHDL: 44mg/dl; Triglicéridos: 300mg/dl, Homocisteina: 5.19 umol/l; Lp (a): 13.70mg/dl; Proteínas totales: 8,05 g/l. Perfil hormonal tiroideo: Normal. Valoración cardiovascular: ECG normal, curiosamente sin alteraciones isquémicas. ECOcardio: normal. Con estos antecedentes se sospechó en un trastorno que simula tanto clínica como bioquímicamente a la HF homocigota, la denominada Hipercolesterolemia Familiar seudohomocigotica o sitosterolemia. Abril del 2015: Eco Duplex Carotideo: Placas mixtas no estenosantes en CI derecha. Estenosis del 50% en bulbo izquierdo. Estenosis menor al 50% en origen CI izquierda. Eco MM y Bidimensional: Sin importancia. Recibimos los resultados de la Cromatografía de gas (CG)-Espectrometría de masas (/MS)-Detección por ionización de llama (FID), realizado en el Mayo Clinic Laboratories. Patient ID: 734786. Cliente Reference Number: 1709452963. Order N/M122602222. Responsable: Kimiyo Raymond, MD.
- Resultado: -Desmosterol: 3.2 mg/L (R: 0.0-5.0)
- -Latosterol: 16.4 mg/L (R: 0. 0-7.0)
- -Sitosterol: 4.3 mg/L (R: 0.0-5.0)
- -Campesterol: 4.3 mg/L (R: 0.0-7.0)
Interpretación: El valor encontrado de Latosterol mínimamente elevado puede observarse relacionado a la dieta. Considerar enviarnos una segunda muestra para repetir el análisis (sugerencia de los investigadores de Mayo Clinic).
.2023 28 de diciembre: 1-9. doi: 10.1080/00207454.2023.2300735.
En su control periódico que hacemos anualmente (Abril de 2022), realizamos secuenciación del Panel de genes para el estudio de la Hipercolesterolemia Familiar (HF). Informe: 25 de Abril 2022.– Análisis por ultrasecuenciación (NGS) para la detección de mutaciones puntuales y posibles variaciones en número de copia (CNV), de las regiones exónicas e intrónicas adyacentes de los genes: ABCG5, ABCG8, ABCA1, APOB, LDLR, PCSK9, CYP27A1 y LCAT.
- Código Lorgen: D1002291
- Fecha de registro: 10/03/2022
- Fecha de informe: 25/04/2022
- Fecha extracción: 08/03/2022
- NIF: 170945296G
RESULTADO (UNIDAD DE GENÉTICA):
La muestra biológica recibida presenta las siguientes variantes:
CONCLUSIONES:
A- La donante de la muestra biológica recibida presenta las variantes de significado clínico, según los criterios de la ACMG, patológico p.Arg474Trp, e incierto p.Met130Ile, ambas en el gen CYP27A1. Alteraciones en este gen se relacionan con Xantomatosis Cerebrotendinosa (OMIM:213700 – anomalía de la síntesis de ácidos biliares caracterizada por colestasis neonatal, cataratas de aparición en la infancia, xantomas del tendón de aparición en la adolescencia y en jóvenes, y xantoma del cerebro con disfunción neurológica de aparición en adultos) con un patrón de herencia autosómico recesivo, donde el posible estado de doble heterocigoto o heterocigoto compuesto de la paciente, podría ser diagnóstico de la enfermedad, en caso de confirmarse la patogenicidad de la variante incierta encontrada, que ambas variantes hayan sido heredadas cada una de un progenitor del paciente (en TRANS), y que exista compatibilidad fenotípica bajo criterio del especialista.
B- La donante de la muestra biológica recibida no presenta CNVs de significado clínico patológico o incierto en las regiones exónicas de los genes estudiados.
C- Por otro lado, la muestra biológica recibida, presenta variaciones frecuentes en la población (polimorfismos) de carácter benigno identificadas como tales en las bases de datos mutacionales disponibles. Estas variaciones genéticas están descritas en la población general y no tienen asociado un fenotipo clínico. Debido a su naturaleza benigna, la información de dichos polimorfismos, no se suministra en el presente informe, pudiendo solicitarse al laboratorio en caso de requerirlo.
– Estos resultados tienen implicaciones hereditarias y familiares. Se recomienda un adecuado asesoramiento genético en un contexto familiar concreto. Con el fin de confirmar si estas variantes se encuentran en configuración trans (diferentes cromosomas) y puedan así ocasionar la clínica a la paciente, se recomienda el estudio de estas variantes en los progenitores de la paciente.
COMENTARIOS:
Al tenor del hallazgo de una mutación de significado incierto (c.390G>A. p. Met130Ile), no descrita hasta la fecha, aumenta aun mas la incertidumbre, ratificando la complejidad molecular y clínica de que en la XCT no existe relación genotipo-fenotipo.
Las manifestaciones clínicas pueden variar significativamente en XCT, incluso entre hermanos con mutaciones idénticas. El reconocimiento de XCT puede ser un desafío debido a la heterogeneidad sintomática y variabilidad en la edad de los primeros signos clínicos y síntomas. Por lo tanto, la prevalencia de la XCT es probable que esté subestimado en aproximadamente 1:50 000.
En este contexto, la ausencia de la manifestaciones clínicas y neuro-psiquiátricas especificas de la XCT en nuestra paciente, desde su infancia a la fecha actual (64 años de edad), incluyendo ausencia de enfermedad aorto-coronaria significativa, de acuerdo a los controles que el lector puede revisarlos, ya han sido descritos por Stelten et al., que revisaron expedientes de manera retrospectiva en un estudio en 79 pacientes holandeses genéticamente confirmados con XCT (55 pacientes con edad ≥ 21 años) para estudiar la heterogeneidad clínica de XCT.
Estudiando la frecuencia de pacientes adultos con XCT sin afectación neurológica al diagnóstico, en una cohorte holandesa, e incluía una familia del sur África y pacientes de Italia, EE. UU., Asia y Chile. En total, BML Stelten et al., describieron 19 pacientes adultos con XCT de 16 familias independientes, sin síntomas neurológicos al diagnóstico. Una relativamente pequeño porcentaje (21%, n=4) tenía antecedentes de catarata. La mayoría, 84% (n = 16), presentó xantomas tendinosos como único o predominante rasgo. La mayoría de los pacientes mostraron aumento de niveles de colesterol en plasma. No se encontró correlación entre este fenotipo más suave, el nivel de colestanol y el genotipo CYP27A1. Además, los investigadores describen tres nuevas mutaciones en el gen CYP27A1.
Conclusiones. Este estudio muestra la heterogeneidad clínica de XCT, destacando la existencia de un fenotipo más suave, es decir, sin participación neurológica en el diagnóstico. Pacientes adultos con XCT puede presentarse con xantomas tendinosos como única o característica predominante, simulando una hipercolesterolemia familiar o sitosterolemia.
No es raro que un trastorno que originalmente es definido por manifestaciones clínicas más graves se reconoce más tarde que tiene fenotipos más leves.
Comentarios de los autores.- Es importante darse cuenta que la ausencia de síntomas neurológicos no descarta el desarrollo de futuros síntomas neurológicos, sin embargo, a sus 63 años nuestra paciente no ha presentado compromiso neurológico. Dado que la XCT es un trastorno tratable, el diagnóstico precoz e inicio del tratamiento cuando por lo tanto, es esencial que se produzcan signos clínicos.
Es importante destacar que ninguno de los pacientes de la serie de Stentel et al., describieron una mutación nueva de significado no definido, de características protectoras frente al desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos, como nuestro caso. Esto nos lleva a denunciar al mundo que esta mutación novel que hemos descubierto, puede contribuir a generar no solo una enfermedad menos evidente desde el punto de vista neuropsiquiátrico, sino también a los cambios del comportamiento de la xantomatosis (nuestra paciente no solo presenta xantomas en casi todos lo tendones, sino también en sitios no descritos o poco usuales, subcutáneos, glúteos, p.ej.), y de la aterosclerosis, generando mistisismo de que la aterosclerosis es ubicua, cuando nuestra paciente demuestra que no es así. La ausencia de compromiso del SNC y SNP, en nuestra caso, describe una entidad completamente distante desde el punto de vista clínico de la definición clásica de la XCT original (en nuestro caso, xantomatosis exclusivamente tendínea), pero certificada por el estudio genético de la mutación del gen de la XCT, el CYP27A1.
Por último, creemos que el espectro clínico completo de la XCT probablemente no se aprecia completamente debido al subdiagnóstico.
INFORMACIÓN BÁSICA: Xantomatosis Cerebrotendinosa (Enfermedad de Van Bogaert-Scherer-Epstein).(OMIN: 213700/ ORPHA:909/CIE-10:E75.5).- La Xantomatosis cerebrotendinosa (XCT) es una enfermedad genética incluida en el grupo de las xantomatosis normolipémicas, ocasionada por un déficit de la enzima esterol-27-hidroxilasa. Es una enfermedad cuyas manifestaciones clínicas se deben a un depósito de esteroles (por la alteración del ácido cólico y quenodesoxicólico) en concreto colestanol en varios lugares pero sobre todo a nivel del SNC. Ademas se caracterizada por diarreas, colestasis neonatal y cataratas de aparición en la infancia, xantomas del tendón de Aquiles de aparición en la adolescencia y en jóvenes, y xantoma del cerebro con disfunción neurológica de aparición en adultos. Fue descrita por primera vez por Van Bogaert en 1937, y se la conoce tambien como enfermedad de van Bogaert-Scherer-Epstein.
La XCT es considera una enfermedad rara, autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen CYP27A1, que codifica para la enzima mitocondrial 27-esterol hidroxilasa. Esta enzima participa en el metabolismo del colesterol y otros esteroles, especialmente en el proceso de síntesis de ácidos biliares. Cataliza el paso inicial en la oxidación de la cadena lateral de esteroles intermediarios en la formación de ácidos biliares. Además, participa junto a otras hidroxilasas en la 25-hidroxilación de la vitamina D3. Las mutaciones con efecto funcional en CYP27A1 determinan una disminución en la cantidad de enzima o una actividad defectuosa de la misma, provocando la disminución de la síntesis de ácidos biliares y el aumento del colestanol en el plasma y en tejidos, uno de los 5α dihidro derivados intermediarios en el metabolismo del colesterol. Las manifestaciones clínicas se presentan en relación al depósito de colestanol en diferentes tejidos, como tendones, cristalino y SNC. Los pacientes inicialmente presentan diarrea durante la infancia y cataratas juveniles y, en etapas más avanzadas de la enfermedad, aparecen XTs tendinosos, piramidalismo, signos de compromiso cerebeloso, convulsiones y, menos frecuentemente, CI y ateroesclerosis precoz.
Otras manifestaciones menos frecuentes son alteraciones oftalmológicas del disco óptico y senescencia prematura de la retina. Además, en asociación a la deficiencia de 25-hidroxi-vitamina D, se ha descrito la existencia de osteoporosis precoz.
Es una patología clasificada como lipidosis al igual que la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick y las esfingolipidosis en el código 272.7 de la CIE-9.
Metabolismo del colesterol y ácidos biliares.- El colesterol participa en numerosos y esenciales procesos fisiológicos, tales como la biosíntesis de distintos productos con actividad biológica específica como son los ácidos biliares y las hormonas esteroidales. Por esta razón, es de gran importancia asegurar su disponibilidad a los tejidos.
El colesterol hepático proviene de la síntesis endógena y en menor grado de la absorción intestinal y del transporte reverso mediado por las HDL ya sea directamente (vía receptor SRB1) o indirectamente (vía receptores de LDL/IDL). El colesterol es eliminado por las heces a través de su conversión a ácidos biliares en el hígado. Además de ser un mecanismo de excreción del colesterol, los ácidos biliares promueven la absorción de lípidos dietarios, incluyendo vitaminas liposolubles y son ligandos de receptores nucleares que regulan la expresión de importantes genes involucrados en la homeostasis del colesterol. Existen dos principales vías en la síntesis de ácidos biliares: la clásica o neutra y la alternativa o acídica. A la primera se la ha conocido como vía neutra dado que los precursores de ácidos biliares proceden de esteroides neutros, siendo la vía más importante cuantitativamente en la síntesis de ácidos biliares primarios. La vía alternativa se le llama acídica dado que sus precursores proceden de cascadas de intermediarios de ácidos carboxílicos.
La vía clásica comienza con la 7α-hidroxilación del colesterol por la enzima 7α-hidroxilasa, siendo éste el paso limitante de la vía neutra. En cambio, en la vía acídica, el primer paso es la 27-hidroxilación del colesterol. La enzima 27-esterol hidroxilasa es la primera enzima de la vía acídica y se encuentra asociada a la membrana mitocondrial interna, expresándose en diferentes tejidos además del hígado. En este órgano tiene como función la degradación de la cadena lateral del colesterol y, a nivel extrahepático, de la degradación de colesterol celular para procesos metabólicos y estructurales.
La 27-esterol hidroxilasa es una enzima con una secuencia de 33 aminoácidos de señalización a mitocondria, seguidos por una proteína madura de 498 aminoácidos.
En ésta, se han identificado dos dominios funcionales: el sitio de unión a adrenodoxina y el sitio de unión al ligando heme. La enzima es expresada en múltiples tejidos: hígado, pulmón, sistema nervioso central, duodeno, macrófagos, sangre y piel, entre otros. En el hígado, donde ejerce su principal función, cataliza el primer paso en la oxidación de la cadena lateral del colesterol convirtiéndolo a productos 27-oxigenados, hidroxilando el grupo metilo de C-27, para formar un grupo carboxilo. Además, participa en la 25-hidroxilación a nivel mitocondrial de la vitamina D3. La función extrahepática de la enzima estaría relacionada con la regulación y homeostasis del colesterol al actuar el 27 hidroxicolesterol como ligando de receptores nucleares. Este intermediario produce un feedback negativo, vía la Sterol Regulatory Element Binding Protein (SREBP), a la enzima hidroximetilglutaril co-enzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), que es la enzima limitante en el proceso de biosíntesis del colesterol
Epidemiologia.- Más de 300 pacientes han sido diagnosticados en todo el mundo, con una prevalencia estimada de 1/50.000 individuos en la población blanca (caucásicos). Debido a las múltiples mutaciones descritas para el gen de la CYP27A1, hay una prevalencias de la enfermedad estimadas de 1/440 para ciertas poblaciones, como la drusa en Israel.
Teniendo en cuenta las estimaciones de la incidencia, tanto como 8,000-14,000 personas en los E.E.U.U pueden tener XCT. Estos son mucho más casos que en realidad han sido diagnosticados, y los expertos creen firmemente que la condición se ve seriamente infradiagnosticada en los E.E.U.U.
Se han reportado casos en China, Canadá, Bélgica, Brasil, Arabia Saudita, India, Alemania, Taiwán, Francia, Suiza, Sudáfrica, Australia, Israel, Colombia y Argentina; una gran representación se ha reportado entre españoles y las poblaciones escandinavas, así como en Italia y Japón. Un efecto fundador y alta tasa de consanguinidad parecen ser responsables de una alta prevalencia en la población drusa.
El análisis de mutaciones revela internacionalmente los siguientes alelos de alta frecuencia: T339M en pacientes holandeses, R474 (QW) en pacientes japoneses, y A216P en pacientes italianos.
Etiología.- El principal defecto metabólico en la XCT es la disminución de la síntesis de ácido quenodeoxicólico, causada por la ausencia o la disminución de la función de la enzima mitocondrial 27-esterol hidroxilasa. La disminución de la función de esta enzima a nivel hepático, dada por variaciones cuali o cuantitativas, determina una disminución en la síntesis de ácidos biliares, principalmente del ácido quenodeoxicólico y un aumento de la producción y acumulación de intermediarios en la síntesis de acidos biliares como el 5β-colestanol-3α, 7α, 12α–triol (figura 56) y alcoholes biliares. En esta situación adquieren importancia reacciones enzimáticas alternativas, especialmente hidroxilaciones microsomicas del triol que generan tetroles y pentoles, eliminados en cantidades significativas por la orina de los enfermos con XCT. Por otro lado, la disminución del pool de ácidos biliares, sería la razón por la cual la biosíntesis del colesterol se encuentra aumentada, debido al mecanismo de retroalimentación compensatorio, mediado por la enzima limitante 7α-hidroxilasa, que se encuentra sobreestimulada. Existiría entonces en la XCT, una sobreproducción de colesterol y colestanol y C4, sobre todo a partir de productos 7α hidroxilados (figura 56).
Existen varios posibles mecanismos por los cuales la CYP27A1 podría participar en la eliminación de colesterol de las células extrahepáticas. De hecho, esta enzima es considerada de gran importancia en la homeostasis del colesterol en macrófagos y células endoteliales. El 27-hidroxicolesterol es una molécula más polar que el colesterol, siendo eliminada de la célula de manera más eficiente.
Se ha descrito que existe un flujo permanente de 27-hidroxicolesterol hacia el hígado, para convertirlo posteriormente en ácidos biliares. La ausencia de este mecanismo podría jugar algún rol en la ateroesclerosis prematura descrita en estos pacientes. Además, el 27 hidroxicolesterol es ligando de receptores nucleares de genes que codifican para proteínas de transporte de colesterol tipo ABC, que están presentes en macrófagos, estimulando así el transporte reverso de colesterol vía HDL.
En relación al depósito de colestanol en el SNC, Salen et al postulan que es posible que la presencia de apolipoproteína B detectada en el LCR explique el paso anormal de LDL, que pueden contener colestanol además de colesterol. Sin embargo, el año 2007 Bhattacharyya et al evaluaron en pacientes con diagnóstico de XCT, la absorción del colestanol dietario y el turnover del colesterol y colestanol tras la administración intravenosa de C14-colesterol.
Se vio que no existe paso de colestanol exógeno hacia el cerebro ni hacia nervios periféricos. La tesis más reciente es la de Björkhem et al, quienes postulan que el 7ahydroxy-4-cholesten-3-one, sería el principal precursor del colestanol, debido a la sobreactivación de la enzima 7-alfa hidroxilasa.
Este metabolito, en condiciones normales, pasa la barrera hematoencefálica. Demostraron in vitro que células gliales y astrocitos podrían convertirlo en colestanol. Aún falta evidencia in vivo que explique el depósito de estos metabolitos en el SNC.
Como se mencionó anteriormente, CYP27A1 también tiene un rol en el metabolismo de la 25-(OH)-vitamina D3. La vitamina D3 o colecalciferol, es sintetizada en la piel y no presenta actividad biológica. Su metabolismo continúa en el hígado, tanto a nivel microsomal como mitocondrial. Se ha postulado que la osteoporosis precoz y más severa que se ve en algunos pacientes con XCT podría estar relacionada con la menor absorción de vitamina D debido a la alteración en la síntesis de ácidos biliares. Sin embargo, el hecho de que la vitamina D3 sea sintetizada en la piel contradice aquella hipótesis. Ha sido comprobado que la afinidad enzimática para la hidroxilación de vitamina D3 es mayor para otras enzimas siendo esta diferencia la posible explicación del por qué no todos los pacientes con XCT presentan osteoporosis.
La deposición de colestanol y colesterol en el SNC (cerebro y médula espinal), músculo (incluyendo el corazón), los vasos sanguíneos, los ojos, y los de los tendones, en un proceso degenerativo que empeora con el tiempo, a menos tratada.
Mutaciones de la CYP27A1.– Hasta este momento, se han descrito aproximadamente unas 60 mutaciones para este gen y no se han descrito mutaciones en otros genes responsables de la XCT. Es interesante destacar que no se ha especificado una relación clara entre el genotipo y el fenotipo en pacientes con XCT, existiendo una importante variabilidad intrafamiliar en las manifestaciones clínicas de la enfermedad. CYP27A1; 2q33-qter. Esta enzima codifica para la enzima 27-esterol hidroxilasa, que pertenece a la subfamilia A, familia 27, del citocromo P-450 y es responsable en el primer paso en la oxidación de la cadena lateral del esterol que participa en la vía de síntesis del ácido biliar (SAB).
La función enzimática defectuosa interrumpe la SAB, lo que produce depósitos de colesterol y colestanol, causantes de un proceso degenerativo. La mayoría de casos presenta una sustitución de un aminoácido que comporta la ausencia o una forma inactiva de la enzima.
Se han descrito diferentes transcritos de este gen en humanos con diferente patrón de corte-empalme (splicing) ubicándose en la porción distal del brazo largo del cromosoma 2. El gen contiene 9 exones y 8 intrones y abarca 18,6 Kb de ADN. En la revisión de Gallus et al se afirma que la mayoría de las mutaciones generan una sustitución de un aminoácido, siendo menos frecuentes las mutaciones que generan directamente un codón de término prematuro o las que ocurren en sitios de splicing. Las mutaciones que afectan el splicing, pueden generar ya sea una eliminación de un exón o un cambio en el marco de lectura que podría llevar a un péptido enzimáticamente inactivo o a un codón de término prematuro, lo que a su vez podría desencadenar una rápida degradación del mRNA producido. En el caso de tratarse de mutaciones en la secuencia codificante del gen, éstas pueden afectar a su actividad principalmente por su efecto sobre los sitios de activación de la proteína.
La CYP27A1 recientemente se ha identificado como un gen candidato para la esclerosis lateral amiotrófica esporádica (ALS). Esto es de interés porque la XCT puede presentar a veces minima clínica de ALS, por la pérdida progresiva de la neurona motora superior.
Recientemente Giraldo Chica et al., estudiarion una serie de casos, con seguimiento longitudinal y análisis genético. Los resultados de estos pacientes que presentaban xantomas, retraso mental, trastornos psiquiátricos, cambios de comportamiento y alteraciones cognitivas de múltiples dominios con predominio de la disfunción ejecutiva, que progresaron a demencia temprana, se identificó una nueva mutación (c.1183-1184insT) en el gen CYP27A1.
Manifestaciones clínicas.- Típicamente, XCT no tratado sigue un curso progresivo. Mignarri et al propuso recientemente un índice de sospecha para el diagnóstico temprano de XCT con puntuaciones ponderadas asignadas a los indicadores de la enfermedad. Cuatro criterios clínicos se utilizan en el diagnóstico; la presencia de 2 de cualquiera de ellos es diagnóstica de XCT. Cuando solamente un criterio está presente es razonable. Los criterios incluyen: Diarrea intratable, catarata presenil (juvenil), xantomas tendinosos y alteraciones neurológicas. Los síntomas generalmente se manifiestan en ese orden, aunque se han reportado casos atípicos y el espectro de la enfermedad varía ampliamente, incluso entre las familias. Hasta la fecha, no se ha informado de correlación genotipo-fenotipo.
Evolución.- La manifestación clínica inicial puede ser la diarrea crónica. Esta se presenta al menos en la mitad de los pacientes y debuta con cuadros de diarrea, durante el período de lactancia, son de difícil manejo y de curso crónico. La diarrea continúa hasta la edad adulta si no se trata. Disfunción hepática, hepatitis neonatal o infantil e ictericia por colestasis prolongada se han descrito.
Se desconoce la patogenia de la diarrea, sin embargo, se cree que el gran volumen de alcoholes biliares intraluminales jugaría un rol, al favorecer la motilidad, el traspaso de electrolitos desde el epitelio y el desequilibrio de la flora intestinal.
Con relación al inicio de la oftalmopatía suele ocurrir hacia el final de la primera década de la vida y la mayoría de las personas viven más allá de la mediana edad. Las cataratas de inicio temprano son características de la xantomatosis cerebrotendinosa. Pero ocasionalmente se han informado otros hallazgos oftalmológicos. Además de las cataratas, la segunda anomalía ocular más frecuente es la palidez del disco óptico.
En el 75% de los casos, las cataratas son el primer rasgo, a menudo de aparición en la infancia, rara vez antes de cumplir los 5 años. Se observan los siguientes hallazgos oculares:
- – Cataratas presenil bilaterales que pueden ser corticonuclear, polo anterior, u opacidades densas posteriores.
- – Palidez del disco óptico, senescencia retinal prematuros con esclerosis de vasos retinianos
- – Los depósitos de colesterol similares a lo largo de arcada vascular
- – Fibras nerviosas de la retina mielinizadas.
- – En raras ocasiones, xantelasma palpebral, proptosis (descrito una vez), y atrofia del nervio óptico
- – En la Fleck única bilateral, depósitos lenticulares se han descrito en los niños afectados antes de la aparición de opacidades capsulares.
- – Cataratas juveniles pueden ser un signo de presentación.
Los XTs tendinosos, presentes en el 90-95 % de los casos según las series, son la manifestación cutánea característica, tienden a aparecer durante la 2ª a 3ª década de la vida.
El tendón de Aquiles es el sitio más común de XTs tendinosos, pero también pueden verse afectados los tendones extensores del cuádriceps, tríceps y dedos, el patelar y a nivel cervical. Aunque tienen el mismo aspecto que los xantomas encontrados en pacientes con HF, el análisis bioquímico revela que contienen altas cantidades de colestanol y poco colesterol. Rara vez es necesaria una biopsia de los xantomas del tendón para el diagnóstico.
Los xantomas son raramente vistos antes de los 20 años, aunque un fenotipo exagerado pueden ser observados en pacientes que coexista la XCT con una HFHe. Recientemte un caso publicado por Luz Nihal et al., la paciente, una niña de 7 años presentaba xantomas.
También se han reportado XTs en el parénquima de los pulmones y el cerebro, así como en los huesos.
Los síntomas neurológicos tienden a manifestarse en la tercera década de la vida; sin embargo, los niños y los adultos jóvenes pueden tener una inteligencia inferior a la media, retraso mental severo vez en cuando, con el empeoramiento y deterioro en la tercera década de la vida. En un estudio, los síntomas neurológicos se descomponen en extrapiramidal (81%), baja inteligencia (66%), y signos cerebelosos (56%). Polineuropatía puede estar presente en 31% de los pacientes, y sólo el 16% de los pacientes pueden tener epilepsia, aunque las convulsiones pueden ser el síntoma de presentación. El último es una estimación más baja en relación con otros informes.
La neuropatía periférica es una característica destacada de la XCT, evidenciada por deformidades del pie cavo, pérdida de los reflejos tendinosos profundos y pérdida de la percepción de la vibración. En el examen neurológico del paciente se puede detectar pérdida sensorial en la distribución de la media y pérdida de la propiocepción en las piernas y su examen electrofisiológico incluyó estudio de conducción nerviosa y electromiografía (EMG) compatible con neuropatía sensitivo-motora. En la XCT, los estudios electrofisiológicos muestran tiempos de conducción central prolongados en potenciales evocados somatosensoriales de latencia corta con estimulación del nervio tibial, pero velocidades de conducción normales con estimulación del nervio mediano. Los potenciales evocados auditivos del tronco encefálico y los potenciales evocados visuales son anormales en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los estudios de potenciales evocados somatosensoriales pueden revelar respuestas P40 prolongadas con estimulación del nervio tibial posterior; los potenciales evocados auditivos del tallo cerebral y los potenciales evocados visuales pueden estar normal a laterados.
Las convulsiones se encuentran en un 40-50% y pueden ser un síntoma de presentación durante el período infantil, la diarrea intratable puede ser una manifestación casi importante. Ella no tuvo ningún ataque epiléptico. Se ha informado aterosclerosis prematura y complicaciones cardíacas entre las manifestaciones sistémicas de la XCT. En algunos casos, el IAM ha sido la causa de muerte súbita. Esto sugiere que se debe considerar un examen cardíaco cuidadoso, incluso en ausencia de manifestaciones clínicas.
Otros síntomas incluyen los siguientes:
- – Demencia frontotemporal (tercera década, en mas del 50% de los pacientes).
- – Espasticidad (tanto por compromiso de la sustancia blanca periventricular o por enfermedad aislada de la médula espinal).
- – Síntomas cerebelosos y ataxia (con otros signos neurológicos o aislados).
- – Los síntomas extrapiramidales incluyen: distonía y discinesia oromandibulares.
De aparición temprana:
- – Enfermedad de Parkinson
- – Epilepsia
- – Neuropatía periférica
- – Signos de focalización
- – Síntomas musculares pueden incluir facies miopática y sensaciones generalizadas de debilidad.
Los síntomas neuropsiquiátricos, como cambios en el comportamiento, alucinaciones, agitación, agresión, depresión y tendencias suicidas, pueden ser importantes. Los signos piramidales y/o la ataxia cerebelosa se presenta entre los 20 y 40 años.
La signología neurológica es frecuente en esta enfermedad. Estos serían secundarios al depósito de material lipídico principalmente en hemisferios cerebelares, globus pallidus y pedúnculos cerebelares. En las imágenes, además, es común observar atrofia cerebral. El mecanismo de producción del daño neurológico se desconoce actualmente, aunque se sugiere que la sobrecarga de colestanol ocasiona neurotoxicidad, que podría causar apoptosis neuronal y desmielinización.
Las alteraciones más profundas a nivel de SNC se producen en el cerebelo, donde los xantomas llegan a reemplazar la mayor parte de la materia blanca, con desmielinización específica de capas adyacentes.
Se han debatido los mecanismos que conducen a la participación del cerebro.
Los pacientes con XCT parecen tener una disminución difusa en el volumen total del cerebro, la disminución de ser predominantemente en la materia gris cortical en lugar de la sustancia blanca. Este hallazgo proporciona evidencia adicional de que XCT es un trastorno neuronal primario.
Hallazgos más comunes: La XCT se ha asociado con:
- – Alteraciones cardiovasculares marcadas, incluyendo la enfermedad coronaria y carótida vascular y la fibrilación septal hipertrofia.
- – Lesiones granulomatosas óseos, osteopenia, osteoporosis y fracturas patológicas han sido bien descritos. Los granulomas son típicamente en el fémur y vértebras lumbares; cifosis torácica se ha descrito.
- – Enfermedad pulmonar granulomatosa ha informado sobre la base de los resultados de lavado broncoalveolar. Estos pacientes no tenían correlación de los síntomas clínicos. Xantomas pulmonares también se han descrito.
- – Aunque el hipotiroidismo no es una manifestación común, que parece ser una de las pocas complicaciones endocrinológicas. En una serie en particular, el caso probando tenía una glándula tiroides ectópico y cambios neurológicos típicos asociados con XCT.
Otros: la osteoporosis, pérdida de dientes, cataratas, la demencia y parkinsonismo, y enfermedades del corazón pueden imitar los signos del envejecimiento a edad más temprana.
Diagnóstico.- El diagnóstico precoz es imperativo en la XCT, ya que se ha demostrado que el tratamiento farmacológico con ácido quenodesoxicólico (o con una combinación de ácido quenodesoxicólico (AQDC) e inhibidores de la HMG-CoA reductasa) ralentiza o incluso revierte la progresión de la enfermedad. Se ha informado que el tratamiento con AQDC es beneficioso en algunos pacientes que mostraron una corrección de las anomalías bioquímicas, una reversión de los síntomas neurológicos y una mejora en los potenciales evocados somatosensoriales y en la resonancia magnética.
Estudios de laboratorio.- Los estudios de laboratorio incluyen varias pruebas: Sangre, estudios suero y plasma entero.- Los resultados revelan niveles plasmáticos de colestanol elevados y bajo a normal del CT (por lo general 115 a 220mg/dL).
El nivel plasmático de colestanol (valores referenciales de 2 a 12,6μmol/l) es típicamente 3-15 veces mayores que los niveles medios en los individuos no afectados y puede variar desde 1,3 hasta 15 μmol/l. La relación de colesterol a colestanol se dice que es un mejor indicador de la enfermedad que la concentración de colestanol solo. Una proporción baja en colesterol a colestanol en el rango de diagnóstico es de diagnóstico en el ámbito clínico apropiado; sin embargo, las pruebas de confirmación adicional se recomiendan, si es posible.
No obstante, una elevación del colestanol plasmático puede verse en la cirrosis biliar primaria y en casos de colestasis como consecuencia de la alteración en la homeostasis del colesterol.
Niveles bajos de colestanol están presentes en la mayoría de los tejidos en mamíferos, y su absorción, como la de los fitoesteroles, es muy reducida en humanos.
La LDL y los niveles de TGs son también generalmente normales o por debajo del rango (el perfil de lipoproteínas suele ser antiaterogénico). La HDL y los niveles de VLDL varían. Aunque no es típicamente obtenido, los niveles de esteroles intermedios y otros ácidos biliares también son elevados, tales como 7-dehidrocolesterol, 7-alfa-hidroxicolesterol, y niveles de latosterol. Algunos valores de ácidos biliares en suero mismos son bajos. Medición de la 7-alfa-hidroxi-4–3-ona colestanol facilita la prueba de diagnóstico rápido, conveniente para XCT y puede o puede no ser útil en la respuesta al tratamiento de monitoreo.
Medición del precursor de ácido biliar (7-alfa, 12-alfa-dihidroxi-4-colesten-3-ona) permite la prueba de pesquisa neonatal con la punción del talón de recién nacido sensible para XCT.
– Análisis de orina.- El diagnóstico se puede establecer mejor determinando la excreción de alcoholes biliares en orina, en particular 5β-colestano-3α, 7α, 12α, 23,25-pentol, en la orina mediante cromatografía de gases capilar. La medición de los niveles séricos de colestanol o las proporciones séricos de colestanol / colesterol, que se utilizan comúnmente para establecer la XCT, no son fiables. La eficacia de las diferentes terapias, es decir, la administración de ácidos biliares, puede evaluarse controlando la excreción urinaria de alcoholes biliares. Los estudios actuales están explorando el uso de la espectrometría de masas como una forma eficiente y asequible para examinar a los bebés; Sin embargo, ningún test de cribado neonatal se ha implementado.
– Análisis de la bilis.- Una gran cantidad de colestanol está presente en la bilis de individuos afectados (4-11% vs <1% en los controles). Como era de esperar, se observa una baja concentración de ácido quenodesoxicólico (AQDC), junto con altas concentraciones de alcoholes biliares (conjugados con ácido glucurónico).
– Análisis del Liquido cefalorraquídeo (LCR).- Salen et al han informado de una relación de aumento de colesterol-colestanol (1,5-20 veces el intervalo de referencia); sin embargo, esto no se analiza de forma rutinaria para fines de diagnóstico.
Una vez que la enfermedad ha sido confirmada bioquímicamente, se recomienda el análisis de mutaciones
Otros estudios.- La disminución de las velocidades de conducción nerviosa, así como somatosensorial, motor, tronco encefálico, y los potenciales evocados visuales se refieren todas a la neuropatía periférica. Estos a menudo se corrijen con la terapia de CDCA.
Estudios electrofisiológicos
Estudios de imagen.- Los hallazgos típicos en la RMN y la TC incluyen atrofia difusa del cerebro, así como lesiones focales (incluyendo lesiones desmielinizantes y, raramente, xantomas cerebrales) en el cerebelo, ganglios basales, y el cerebro. Los patrones típicos en cerebro MRI incluyen lesiones bilaterales consistentes con una anomalía metabólica. T2 hiperintensidad de los núcleos dentados son característicos de XCT y estaban presentes en el 79% de los pacientes en un estudio. Anormalidades T2 también se encuentran en el globo pálido, sustancia negra, y olivas inferiores con extensión a la materia blanca que aparece en años posteriores de la enfermedad. Algunos hipointensidad en el núcleo dentado se relacionan con hemosiderina y la calcificación y fue encontrado en la autopsia.
La XCT debe considerarse en el diagnóstico diferencial de las leucodistrofias.
Secuencias de RMN cerebral atenuación fluido de recuperación de inversión (FLAIR) han revelado hiperintensidades cortical y subcortical en los lóbulos temporales y globus pallidus. T2 de la RMN revela hiperintensidades cerebelosa dentro del núcleo dentado. Hipointensidades fueron vistos en las imágenes ponderadas en T1 y RMN dentro del cerebelo en el nivel del mesencéfalo.
Espectroscopia de RMN revela disfunción mitocondrial difusa y daño axonal, con grandes cantidades de lactato y la disminución de N -acetylaspartate en áreas periventriculares y en hemisferios cerebelosos blancos.
La médula espinal enfermedad de la sustancia blanca aislada ha sido descrita. MRI puede revelar aumento de la intensidad en las columnas laterales y dorsales, incluso en formas principalmente cerebrales de la enfermedad.
De imagen de transferencia de magnetización se ha encontrado para ser un indicador cuantitativo fiable de la extensión del daño en el parénquima cerebral. La RMN también se puede utilizar para evaluar presencia de xantomas tendinosos fuera del SNC; la ampliación de los tendones es evidente en estos casos.
Otros estudios incluyen pruebas electrofisiológicas, las pruebas prenatales (sólo se realiza si un miembro de la familia se ve afectada), y el cribado neonatal de toda la población (todavía no implementado). Pruebas electrofisiológicas puede revelar neuropatía periférica sensoriomotor (desmielinizante, axonal, o mixto). Los potenciales evocados somatosensoriales están comúnmente afectados. Retraso de potenciales evocados auditivos del tronco son comunes, y los potenciales evocados visuales son a menudo anormales.
Hallazgos histológicos
-Hallazgos del SNC.- Los xantomas y granulomas se encuentran en múltiples áreas del cerebro, incluyendo los hemisferios cerebelosos, pedúnculos cerebelosos, y globus pallidus. Otros estudios han informado de una mayor participación de la materia gris y también han descrito lesiones patognomónicas de hendiduras en forma de huso de cristal de lípidos, fibrosis y depósito de hemosiderina en el núcleo dentado. Hallazgos neuropatológicos descritos incluyen hendiduras de cristales de lípidos, pérdida neuronal, desmielinización, astrocitosis reactiva y macrófagos perivasculares, lo que sugiere la reversibilidad limitado de la enfermedad y pronóstico pobre si el tratamiento no se inicia temprano.
–Hallazgos de nervios periféricos.- Estudios de biopsias de nervios periféricos han hallado imágenes en Bulbos de cebolla; esto sugiere que el proceso es crónico y desmielinizante. Se han reportado desmielinización, la remielinización, y la degeneración axonal primaria. Sea o no el proceso un proceso neuroaxonal primario aun no está claro.
–Hallazgos musculares.- Se han reportado atrofia y núcleos picnoticos. La disfunción mitocondrial también se ha observado, según lo revelado por disminución de la actividad de la cadena respiratoria y los niveles de piruvato y lactato aumento en el suero y el LCR.
-Hallazgos del hígado.- Los hallazgos típicos incluyen pigmento amorfo y formas cristaloides asociados con el retículo endoplásmico liso, con un poco de libre flotación en el citoplasma.
-Xantomas.-cristales birrefringentes están rodeados por células gigantes multinucleadas con citoplasma espumoso (células espumosas), separados de tejido colágeno.
Los xantomas pueden infectarse secundariamente.
Estudio genético.- El estudio genético no es necesario en el proceso diagnóstico, ni existe evidencia que muestre asociación entre genotipos y posibles fenotipos y la evolución de la enfermedad. Sin embargo, en nuestro país, sería la única manera disponible de asegurar el diagnóstico. El diagnóstico y tratamiento precoz evita complicaciones posteriores.
Diagnóstico Diferencial.- El diagnóstico diferencial incluye otras causas de xantomatosis como la sitosterolemia e hiperlipidemias; se consideran las siguientes:
- – HF de fenotipo IIa
- – Leucodistrofias
- – Enfermedad de Niemann-Pick tipo C
- – Otros trastornos de la síntesis de ácidos biliares y Conjugación
- – Otras hiperlipidemias
- – Sitosterolemia
- – Síndrome de Smith Lemli Opitz
- – Enfermedad de Wolman enfermedad / colesterilo almacenamiento éster (CESD)
- – Xantomatosis
Para los niños que presentan colestasis, todas las otras causas de colestasis neonatal.
Anatomía patológica.- La anatomía patológica prevalente por lo general es la presencia de lesiones en los tres lugares más afectados: a nivel cerebeloso se observa lesiones atróficas, generalizadas, difusas y con desmielinización con hipotrofias; a nivel ocular, con degeneración cristalina; y a nivel tendinoso con depósitos de cristales de colesterol y presencia de histiocitos en forma de células espumosas. Las complicaciones más frecuentes, por tanto son las neurológicas debidas a la degeneración cortical cerebelosa (100%) y las oculares (cataratas 67%).
Tratamiento.- Una vez que se instaura el daño neurológico, no se recupera. Para que el tratamiento sea efectivo debería iniciarse ante los primeros síntomas (cataratas o diarreas y alteraciones neurológicas leves); habitualmente cuando han aparecido los xantomas es demasiado tarde para obtener resultados satisfactorios.
– Dieta.- Baja en colestanol que contienen los alimentos (p. ej, yema de huevo, mantequilla, queso cheddar) puede reducir significativamente el colestanol en el plasma y los niveles de colesterol.
Sin embargo, el verdadero beneficio clínico no se ve a menos que también se inicie la terapia farmacológica.
La restricción dietética probablemente no es necesario si se inicia el tratamiento farmacológico.
– Fármacos.- El tratamiento de elección en XCT es la terapia de reemplazo con el AQDC. Como el colesterol no se puede convertir en ácidos biliares, sino que se convierte en colestanol y alcohol biliar. Proporcionar AQDC de forma exógena tiene un efecto de retroalimentación negativa que reduce la síntesis de ácido biliar, evitando así la acumulación de colestanol. AQDC disminuye drásticamente la velocidad de síntesis y los depositos, tanto de colesterol como de colestanol, con mejoras de los parámetros neurológicos, por eso se lo considera el pilar de la terapia. Si la hipercolestonemia no se controla con el tratamiento con AQDC solo, los inhibidores de la 3-HMG-CoA-R (estatinas), estos tienen una eficacia y seguridad bien establecida en pacientes con hipercolesterolemia y también se han utilizado solos y en combinación con AQDC sugiriendo un efecto sinérgico para tratar XCT, mejorando al mismo tiempo el perfil lipoproteico.
Dotti et al examinó tratamiento con AQDC, simvastatina, y aféresis de LDL en varias combinaciones. Aunque los tratamientos establecidos dan buen desempeño, la aféresis de LDL no se asoció con beneficio clínico y, posiblemente, poner al paciente en riesgo de complicaciones del tratamiento. Otras modalidades de tratamiento médico utilizados típicamente en el tratamiento de trastornos de la bilis y el metabolismo del colesterol, específicamente hidrófilos 7 ácidos biliares beta-hidroxi y la colestiramina, han sido ineficaces.
Hay que tener precaución a la hora de interpretar el significado de los niveles plasmáticos de colestanol en los pacientes con XCT. Unos niveles elevados son muy útiles para establecer el diagnóstico, pero no tienen valor pronóstico —mayores niveles no se relacionan necesariamente con una peor situación funcional—, ni permiten monitorizar la efectividad clínica del tratamiento —la normalización de los niveles no siempre se acompaña de una estabilización clínica—. Sí pueden por el contrario ser útiles en el ajuste de la dosis de AQDC, así como en la verificación del cumplimiento terapéutico.
Ácidos biliares.- El tratamiento de la enfermedad es con el AQDC o quenodesoxicolato (ácido biliar que junto al ácido cólico son sintetizados por el hígado) el cual suprime la síntesis de ácidos biliares al generar feedback negativo sobre la enzima 7α-hidroxilasa. Se ha demostrado que su administración logra normalizar los niveles de colestanol plasmático. En los últimos años se ha descrito que la adición de estatinas al AQDC produciría un efecto sinérgico al disminuir el pool de colesterol disponible, mejorando la respuesta clínica, aunque pueden producir daño muscular. Por consiguiente, el tratamiento primario es con el AQDC, éste se usó inicialmente para el tratamiento de disolución de cálculos biliares.
Desafortunadamente, la disponibilidad del AQDC en Ecuador es limitada. El AQDC ha sido declarada una molécula huérfana por su escaso uso a nivel mundial y pocos laboratorios la siguen comercializando, lo que determina un alto costo para los pacientes. En nuestro país, no es importada por laboratorios ni por las grandes cadenas farmacéuticas. Desconozco si se comercializa bajo recetario magistral como preparado en cápsulas de 250 mg.
En los Estados Unidos, el AQDC está disponible como Chenodal® y se distribuye por la prescripción por Dohmen Vida Science Services (1-866-758-7068). La dosis inicial en adultos es de 750mg/día, dividida en tres tomas al día, siempre que sea suficiente para normalizar el colestanol en suero y/o los alcoholes biliares en orina. A partir de ahí, la dosis diaria puede aumentarse en incrementos de 250 mg hasta un máximo de 1000 mg/día si el colestanol en suero y los alcoholes biliares en orina siguen siendo elevados. La dosis para niños desde un mes a 18 años de edad es de 5 mg/kg/día dividida en tres tomas. Si la dosis calculada no es un múltiplo de 250 mg, se seleccionará la dosis más próxima por debajo del máximo de 15 mg/kg/día, siempre que sea suficiente para normalizar la concentración de colestanol en suero y/o los alcoholes biliares en orina. Pueden hacerse incrementos del orden de 10-15 mg/kg/día por vía oral divididos 3 veces al día. No se necesitan ajustes de dosis en >65 años.
El tratamiento con AQDC puede normalizar el metabolismo de los ácidos biliares y para ralentizar, detener, e incluso revertir los síntomas asociados a la XCT. En varios estudios bien documentados, los ácidos biliares y metabolitos en las concentraciones de LCR de colestanol plasma, bilis, orina, se han normalizado después de tan solo 4 meses de terapia. Síntomas neurológicos, neuropsicológicos y periféricos mejoran a los exámenes neurofisiológicos, al igual que los efectos sobre la mineralización ósea.
La demencia puede mejorar en algunos pacientes con XCT después de iniciar el tratamiento con AQDC, con fuertes mejoras en la actividad mental, el habla, la orientación, y la memoria. Las correspondientes mejoras se observaron en los hallazgos MRI y EEG. Xantoma y el desarrollo de cataratas no progresaron, pero no revierten con la administración AQDC. Los cambios bioquímicos incluyen reducción de los niveles de colestanol en suero y el aumento de los niveles de AQDC se ha evidenciado. Otros estudios han confirmado y ampliado estos hallazgos.
Después de que se estableció patología neurológica significativa, aunque se recomienda el tratamiento farmacológico, el efecto puede ser limitado. Un estudio reciente demostró pacientes que iniciaron el tratamiento más tarde tuvo un resultado peor que los que empezaron un tratamiento más temprano. Un subgrupo de pacientes continúan deteriorándose a pesar del tratamiento.
En marzo de 2015, el ácido cólico (Cholbam®) fue aprobado por la FDA para los trastornos de la síntesis de ácidos biliares causada por un solo defecto enzimático. Aunque carece de hapatotoxicidad no es tan eficaz para detener la síntesis de ácidos biliares y la producción de colestanol. El ácido cólico en raras ocasiones se ha utilizado como alternativa al AQDC para tratar niños con XCT. En la actualidad, no hay pruebas suficientes para recomendar su uso rutinario en la XCT.
Diagnóstico prenatal y consejo genético.- El diagnóstico prenatal puede establecerse por análisis del tejido embrionario cuando se ha identificado previamente un hermano. La XCT se hereda manera autosómica recesiva. En la concepción, cada hijo de un afectado individual tiene una probabilidad del 25% de ser afectado, un 50% de probabilidad de ser un portador asintomático, y una probabilidad del 25% de ser afectado y no un portador. La prueba de portador de la mutación para los familiares en riesgo y las pruebas prenatales para los embarazos con mayor riesgo, son posibles si en ambos se conocen las variantes patogénicas del gen CYP27A1.
Pronóstico.- Es una enfermedad progresiva y terminal si no se trata. Los pacientes tratados pueden tener una vida normal. La progresión de la enfermedad puede detenerse y en algunos casos revertirse. Los pacientes tratados pueden tener una duración de vida normal. En pacientes no tratados la muerte ocurre entre la 4ta y 5ta décadas de la vida como resultado del deterioro neurológico progresivo, una parálisis pseudobulbar o un IAM. También se han descrito algunas muertes prematuras en la infancia.
- Foto histórica. – Con la paciente portadora de este raro trastorno (XCT), en el Departamento de Publicaciones Científicas de la Revista de Medicina de la Facultad de CC.MM de la UG-Guayaquil-Ecuador. Año 2017.
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