INFORMACIÓN BÁSICA: Crioglobulinemia , Vasculitis por crioglobulinas (ORPHA:91138/OMIM:123550 /CIE-10:D89.1).- La crioinmunoglobulinemia es la presencia de inmunoglobulinas séricas (se precipitan a baja temperatura y se disuelven de nuevo a 37 grados C) en complejos con otras inmunoglobulinas o proteínas séricas. Los hallazgos clínicos asociados incluyen: púrpura en los sitios expuestos al frío (de ahí que es más frecuente en las piernas por la baja temperatura en este sitio), fenómeno de Raynaud, urticaria por frío, necrosis hemorrágica acral (como es nuestro caso), trastornos hemorrágicos, vasculitis, artralgias, manifestaciones neurológicas, hepatoesplenomegalia y glomerulonefritis. Las crioglobulinemias para su estudio se clasifican en patrones:
- – El patrón tipo I de crioglobulinas es por lo general una sola inmunoglobulina participante, se asocia a hiperviscosidad (como nuestro paciente).
- – El patrón II son dos componentes de inmunoglobulinas o patrón mixto, uno de los cuales es monoclonal (casi siempre IgG, con menor frecuencia IgM) y el otro es policlonal; los componentes actúan entre sí y se precipitan con el frío. Y por último,
- – El tipo III es policlonal que forma crioprecipitados con IgG policlonal o un componente sérico distinto a las inmunoglobulinas.
En alrededor del 15% de los pacientes con mezclas de crioglobulinas circulantes debuta con clínica debidos a la vasculitis crioglobulinémica. La vasculitis crioglobulinémica suele afectar a la piel, el sistema nervioso periférico y los riñones.
Epidemiología.- La frecuencia de crioglobulinemia mixta varía en función de la localización geográfica, por ejemplo, hay una mayor prevalencia en el sur de Europa que en el norte de Europa o Norteamérica. En el noroeste de España se ha determinado que la incidencia anual es de 4,8 casos por millón Las variaciones geográficas en la frecuencia de crioglobulinemia mixta reflejan probablemente diferencias en la prevalencia de la infección por el Virus de la Hepatitis C (VHC). Aunque más del 50% de los pacientes con infección por el VHC tienen crioglobulinemia, se produce una vasculitis crioglobulinémica trunca en alrededor del 5% de estos sujetos.
Patogenia.- La crioglobulinemia mixta se produce en el mamo de infecciones específicas, enfermedades autoinmunitarias del tejido conjuntivo y neoplasias malignas hematológicas» (la relación causal entre infección por el VHC y la crioglobulinemia mixta el 70.9% de las crioglobulinemias son las “esenciales”). Solo el 5% de los casos se asociaron a la infección por el VHS y, en ocasiones, se ha implicado al VED, el citomegalovirus y a especies de leishmanias y treponema. En una minoría de los pacientes, la crioglobulinemia mixta se ha asociado a enfermedades autoinmunitarias del tejido conjuntivo, en particular a la artritis reumatoide, seguida del síndrome de Sjögren y la esclerosis sistémica. Alrededor del 5% de los pacientes con crioglobulinemia mantienen un trastorno linfoproliferativo p. ej.: entorna no hodgkiniano de linfocitos B, leucemia linfocítica crónica neoglobulinémica.
Se sabe muy poco sobre porque se producen mezclas de crioglobulinas en estos contextos crónicos. En el caso de las infecciones por el VHC y el VHB, se cree que su producción se relaciona, al menos con algunos pacientes, con la hepatopatía asociada, por ejemplo, los pacientes con una hepatopatía terminal tienen un mayor riesgo de tener mezclas de crioglobulinas.
Un porcentaje significativo de los linfocitos en los sujetos infectados por el VHC posee una translocación tí que da lugar a un reordenamiento de beta cuyo producto proteíco tiene una función antiapoptósica, esto puede conducir a una proliferación del linfocito T y contribuir a la producción de crioglobulinas. En los pacientes infectados por el VHC que no poseen este reordenamiento de bc1-2 se cree que la activación del linfocito B y la posterior producción de crioglobulinas y autoanticuerpos dan lugar a un estímulo inmunitario crónico.
La vasculitis crioglobulinémica se produce cuando se forman complejos inmunes a partir de las aloglobulinas circulantes y después se depositan dentro de las paredes de los vasos de tamaño mediano y pequeño, pero preferentemente en los vasos pequeños. Como en otras formas de vasculitis cutáneas, se cree que este depósito de inmunocomplejos inicia la activación del complemento y la inflamación vascular. La presencia del virión de la hepatitis C (asociado a anticuerpos IgM e: IgG dentro de la pared de los vasos plantea la posibilidad de que partículas víricas formen parte del crioprecipitado).
Características clínicas.- La afectación cutánea se produce en basta el 90% de tos pacientes con vasculitis crioglobulinémica, lo que suele manifestarse con una púrpura palpable en las extremidades inferiores (Figura 813-814). Otros hallazgos cutáneos son pápulas eritematosas, equimosis y nódulos dérmicos; pocas veces se observan urticaria, livedo reticular, necrosis, úlceras y ampollas. La enfermedad suele tener un curso crónico, y los tipos de las lesiones pueden reflejar diferentes tamaños. No suele inducirlas el frío (a diferencia de las lesiones vasculares oclusivas que se ven en la crioglobulinemia del tipo 1.
Entre los hallazgos no cutáneos habituales están artritis o artralgias (170%), neuropatía periférica (habitualmente sensitiva) 140%, afectación digestiva o hepatitis (30%) y glomeluronefritis membranosa proliferativa (125%). Una hepatitis puede reflejar la infección vírica subyacente o una hepatitis autoinmunitaria asociada o puede ser el resultado directo de la crioglobulinemia. Los pacientes tienen en ocasiones xerostomia o geroftalmfa y alteraciones endócrinas, por ejemplo, tiroideas o gonadales.
El manto de linfocitos B no hodgkiniano es la neoplasia maligna asociada más frecuente. Se han descrito en casos excepcionales tumores sólidos, corno el carcinoma hepatocelular y el carcinoma tiroideo papilar, relacionados con la vasculitis crioglobulinémica.
Con respecto a la evaluación de laboratorio, las pruebas de detección de crioglobulinas pueden ser falsamente negativas y deben realizarse durante las reactivaciones clínicas en más de una ocasión. Además, la muestra de sangre debe mantenerse a 37°C mientras se transporta al laboratorio. Aproximadamente el 70% de los pacientes tienen actividad de factor reumatoide circulante, mientras que el 20% tienen anticuerpos antinucleares. Hasta el 15% de los pacientes con crioglobulinemia mixta tienen una gammapatía monoclonal que se detecta mediante una electroforesis del suero y/o una electroforesis con inmunofijación. Hay que solicitar las pruebas serológicas frente al VHB, el VHC y el VIH, seguidas de la determinación de la carga viral si hay signos de infección.
Los pacientes suelen tener concentraciones séricas variables del complemento, a menudo concentraciones bajas o indetectables de C4, no obstante, las concentraciones del complemento no se correlacionan necesariamente con la gravedad de la enfermedad.
Anatomía patológica.- En el estudio histopatológico, las lesiones papulosas muestran una VLC, mientras que las lesiones mencionadas o ulceradas pueden mostrar una vasculitis de vasos de tamaño mediano. Mediante IFD se observan depósitos granulares que consisten predominantemente en L y C3 con un patrón vascular en la dermis papilar.
Diagnóstico diferencial.- El diagnóstico diferencial de la vasculitis crioglobulinémica abarca todas las formas de vasculitis de vasos pequeños y medianos. La vasculitis crioglobulinémica puede diferenciarse de estos trastornos por la detección de mezclas de crioglobulinas circulantes. Los pacientes con síndrome de Sjögren también pueden tener artralgias, artritis, xerostomía/ xeroftalmia y la presencia de factor reumatoide y/o mezclas de crioglobulinas; no obstante, suelen tener SSA o LA), tienen datos histopatológicos diferenciados en las biopsias de glándula salival y con menor frecuencia se observan hepatitis, glomerulonefritis o hipocomplementemia.
Tratamiento.- El tratamiento de la crioglobulinemia mixta debe dirigirse en primer lugar al de la enfermedad subyacente.
Todos los pacientes con crioglobulinemia mixta asociada al VHC deben tratarse con interferón a más ribavirina, lo que puede llevar a la resolución de las manifestaciones cutáneas (100% de los pacientes), renales (50%) y neurológicas 125-75%)». El interferón o solo puede mejorar las vasculitis cutáneas (50-100% de los pacientes), pero es menos eficaz revirtiendo la afectación neurológica o renal. En casos infrecuentes, el interferón puede desencadenar o empeorar la neuropatía periférica. Queda por determinar el papel de los nuevos medicamentos antiviricos como el telaprevir (Incivek®).
La plasmaféresis o los fármacos citotóxicos, como la ciclofosfamida, se usan a menudo en la afectación neurológica o renal grave. Los corticosteroides, junto con los fármacos citotóxicos, pueden ser necesarios para controlar la enfermedad que pone en peligro los órganos. Resulta interesante que los fármacos citotóxicos no parezcan afectar a la progresión de la infección por el VHC ni dañar el hígado. De forma más reciente se ha demostrado que el rituximab (Truxima®) beneficia a los pacientes con vasculitis- crioglobulinémica refractaria asociada al VHC ad como a aquellos con una crioglobulinemia mixta recalcitrante no asociada al VHC, y no se ha comunicado que empeore la infección subyacente por el VHC. En el tratamiento de la vasculitis crioglobulinémica se ha propuesto el tratamiento secuencial, es decir, rituximab seguido de interferón a y rivavirina (Virazide®).
Bibliografía
- Guadalupe F Buezo, Jesús Fernández-Herrera. Vasculitis crioglobulinémicas. Actas Dermosifiliogr 2003;94:1-10 – Vol. 94 Núm.1.
- Cryoglobulins. J Clin Pathol 2002;55(1):4-13.
- Iglesias, O. Méndez, R. Valle, E. Osorio. Vasculitis necrotizantes y Síndromes Asociados. Salvat, 1982.