Comentario de los Editores: La granulomatosis linfomatoide es una entidad infrecuente, desconocida por gran cantidad de clínicos y cuyo tratamiento y pronóstico no está definido. Se trata de un proceso linfoproliferativo angiocéntrico y angiodestructivo que afecta principalmente regiones extranodales. Plantea un diagnóstico complicado dada su similitud con procesos vasculíticos por lo que es importante la sospecha clínica. Actualmente se considera un proceso de células B relacionado con infección por el virus de Ebstein Barr y con linfoma B de células grandes. Presento el caso de una paciente afecta de dicha enfermedad con compromiso pulmonar y a nivel cutáneo, debido a la rareza de esta entidad, así como su mal pronóstico, hace interesante su presentación.
INFORMACIÓN BÁSICA: Granulomatosis linfomatoide (G.L.) (ORPHA:86869/OMIM:-/CIE-10:Q83.8).- La GL es una entidad rara, desconocida, definida como una angeítis inflamatoria de patogénesis incierta con similitudes histológicas con la Granulomatosis de Wegener. Originalmente descrito entre las enfermedades pulmonares caracterizadas por vasculitis y granulomatosis, imita la granulomatosis de Wegener (GW), tanto clínica como radiológicamente. Sin embargo, avances recientes han caracterizado granulomatosis linfomatoide como un linfoma de células B y han proporcionado ideas etiológicos que pueden conducir a avances terapéuticos. La GL se define como un proceso linfoproliferativo, angiocéntrico y angiodestructivo de células B atípicas, polimorfas, entremezcladas con abundantes células T, que fue separada de la Granulomatosis de Wegener por Liebow et al., en 1972, siendo descrita como una entidad extranodal que afecta predominantemente al pulmón, pero que también puede afectar otros órganos como el riñón (32 %), SNC (26 %), Hígado (29 %), y con tendencia a la afectación de piel (25-50 %) de la cual me referiré más adelante; y al tracto gastrointestinal más infrecuentemente. La asociación de la GL con el Virus de Epstein-Barr (VEB), es bien conocida, demostrando la hibridación in situ, para el RNA del VEB que las células positivas son de extirpe B, especulándose que pueda ser debida a una respuesta inmune defectuosa al VEB ya que, en muchos casos de GL hay evidencias de un déficit inmunológico, y anergia.
Los pacientes con GL frecuentemente poseen un defecto subyacente en la inmunidad mediada por células, habiéndose observado en pacientes trasplantados, así como en otros estados de inmunodeficiencia, tanto congénita como adquirida.
Histopatológicamente se caracteriza por un infiltrado linfoide polimorfo dispuesto en torno a los vasos sanguíneos con invasión de la pared de los mismos. En el infiltrado predominan los linfocitos aunque están presentes células plasmáticas, inmunoblastos, e histiocitos, no observándose granulomas bien constituidos. El diagnóstico histopatológico se establece por la tríada de infiltrados linfoides polimórficos, angeítis y necrosis focal.
Los linfocitos suelen ser pequeños y pueden mostrar alguna atipia e irregularidad, pero en su conjunto no parecen neoplásicos.
Los cambios vasculares son prominentes, y oscilan desde una vasculitis linfocitaria con infiltración de la pared vascular hasta un compromiso severo de la integridad del vaso ocasionando necrosis tisular de aspecto isquémico.
Un daño vascular más directo en forma de necrosis fibrinoide es frecuente y, al parecer se relaciona con la acción de quimiocinas inducidas por el VEB. Inmunofenotípicamente el infiltrado de linfocitos muestra un predominio de células T (CD3+), en la que predomina el fenotipo CD4 frente al CD8. Hay una proporción variable de células B CD20+, siendo en estas en las que se puede demostrar en algunos casos la presencia de proteínas o ácidos nucleícos del VEB, pudiendo existir una positividad variable para CD30 y siendo CD15 negativas, La historia natural de la GL es muy variable, pudiendo seguir en algunos pacientes un curso indolente con remisiones espontáneas sin terapéutica, aunque, no obstante, en la mayoría de los pacientes la enfermedad es muy agresiva con una supervivencia media inferior a dos años, habiéndose establecido un sistema de estadiaje del proceso basado en el número de células linfoides atípicas. En la actualidad los grados de GL se correlacionan con la proporción de células B positivas para VEB por hibridación in situ.
En la GL la correlación entre el estadiaje clínico e histopatológico suele ser significativa, de forma que la relativa buena evolución de algunos casos, se asocia con un bajo estadiaje clínico e histopatológico, no obstante, la mortalidad de este proceso sigue siendo elevada, aunque la introducción del rituximab y de la terapia con corticoides en los primeros estadíos parece prolongar la supervivencia de estos pacientes.
Hoy día, la biología de la enfermedad continúa en controversia, aunque parece demostrada su naturaleza linfoproliferativa, que, para algunos autores, constituye un linfoma de alto grado.
Sólo hay unos 600 casos de GL reportados en la literatura hasta el cierre de esta III Edición: la piel es el segundo sitio más frecuente. Además de ulceraciones (como el caso de mi paciente), se ve comúnmente pápulas, placas, lesiones costrosas, hinchazón facial, erupción foliculitis y lesiones infiltrativas parecidas a la lepra.
Además de la clínica que puede ser muy inespecíficos en las etapas iniciales, el diagnóstico anatomopatológico también impone grandes dificultades, ya que, vasculitis se puede encontrar fácilmente confundida con granulomatosis de Wegener, especialmente antes del informe de las alteraciones renales, que no estaban presentes en el caso que presento.
Hay que señalar también que las biopsias de piel en casos tempranos de GL son raramente diagnóstico, presentando a menudo sólo vasculitis sin células atípicas o células positivas para EBV. Lugares de acceso como biopsias de médula ósea y de ganglios linfáticos no tienden a participar en esta etapa de la enfermedad. En estas situaciones a menudo se confunde con la poliarteritis.
La GL siempre debe entrar en la lista de diagnósticos diferenciales de las vasculitis. Algunos autores recomiendan que se realicen biopsias repetidas o biopsias, cuando múltiples eventos son multicéntricos especialmente en los casos que sugieren vasculitis sistémica, y además, cuando el paciente no responda a la terapia específica.
Algo más sobre enfermedades granulomatosas: Desde el punto de vista nosológico y genérico, las enfermedades granulomatosas constituyen una extensa gama de procesos cuyo denominador común es la presencia de granulomas como lesión histológica básica. Desde el punto de vista etiológico, las granulomatosis constituyen una respuesta inespecífica frente a una gran variedad de agentes de todo tipo, algunos bien establecidos y otros todavía desconocidos. Estos agentes, por su acción persistente de tipo antigénico, o simplemente irritante o por ser difícilmente degradables y poco solubles, darían lugar, a través de distintos mecanismos de tipo inmunológico, a este tipo de inflamación crónica focal organizada en forma de granulomas. La finalidad de éstos sería el secuestrar o encerrar en su interior el agente lesivo responsable.
Como puede observarse en la Tabla 74, el número de enfermedades asociadas con inflamación granulomatosa es amplio y su etiología variada, pudiendo deberse a causas infecciosas, sustancias orgánicas e inorgánicas, y trastornos idiopáticos. Cualquier órgano puede afectarse por un proceso granulomatoso, siendo el pulmón uno de los más frecuentes. Las enfermedades granulomatosas, y sobre todo las no infecciosas, son de difícil manejo y en su tratamiento requieren, a menudo, la utilización de fármacos inmunosupresores con graves efectos secundarios.
Es importante no olvidar que pueden existir granulomas asociados a neoplasias como: Linfomas, Seminomas, Disgerminomas de ovario, Pinealomas y Granuloma nasal maligno, Enfermedad de Hodgking y también Linfadenopatías locorregionales en carcinomas de pulmón, estómago, útero y mama.
Conclusiones.- La GL es un raro linfoma B de diagnóstico difícil por su polimorfismo morfológico y la afectación extranodal variada. La presencia de células B grandes EBV+ es un rasgo clave aunque lesiones de bajo grado pueden ser negativas. La OMS recomienda su graduación: lesiones grado 1 tienen <5xCGA células grandes, lesiones grado 3 >50xCGA. Lesiones grado 3 deben ser tratadas con esquemas de linfoma B difuso de célula grande y comportan un pronóstico similar a estos.
Bibliografía
- A.A. Liebow, C.R. Carrington, P.J. Friedman. Lymphomatoid granulomatosis. Hum Pathol, 3 (1972), pp. 457-558.
- Javier Gimeno, Francesc Alameda, Mar García, Beatriz Bellosillo, Nuria Juanpere, Laura López, Raquel Murillo, Jessica Munné, Laura Comerma, Andreina Padrón, Ariadna Torné, Teresa Baró, Sergio Serrano. Granulomatosis linfomatoide con presentación neurológica. A propósito de un caso y revisión de la literatura. Rev Esp Patol 2010;43:114-9 – DOI: 10.1016/j.patol.2009.12.001.