INFORMACION BÁSICA.- Síndrome de Williams (ORPHA:904/OMIM:194050 /CIE-10:Q93.8).- El síndrome de Williams (SW) es una enfermedad genética rara caracterizada por un trastorno del desarrollo que asocia una malformación cardiaca (con frecuencia estenosis valvular supra aórtica, SVAS) en el 75 % de los casos, con retraso psicomotor, con una dismorfia facial característica y un perfil cognitivo y conductual específico. Es una enfermedad asociada a una microdeleción intersticial que como pasa con otros síndromes de microdeleciones, puede también seguir un patrón de herencia autosómico dominante. La incidencia de las formas típicas es de 1 por cada 20.000 nacimientos; sin embargo, existen formas parciales de incidencia desconocida. En nuestro medio desconocemos la incidencia.
El SW fue descrito por primera vez por Williams en 1961 y Beuren en 1962, y hasta hace pocos años el diagnóstico se realizaba exclusivamente basándose en los hallazgos clínicos. En el año 1993 Ewart y cols, demostraron que una deleción (o pérdida) en el locus del gen de la elastina localizado en 7q11.23 se asocia con el síndrome de Williams.
Genética.- El origen o causa del SW es una microdeleción (tipo de mutación en la que se pierden genes o material genético) de aproximadamente unos 26 genes contiguos a lo largo del brazo largo del cromosoma 7, específicamente en la banda cromosómica 7q11.23, que se denomina submicroscópica porque no se aprecia bien cuando se visualizan los cromosomas al microscopio. No se puede detectar mediante un cariotipo convencional y se revela mediante análisis FISH (hibridación fluorescente in situ), que conduce a un diagnóstico en el 95 % de los casos. Entre estos genes que se pierden se encuentra el gen de la elastina (ELN), lo que tiene como consecuencia que esta proteína no se produzca en cantidades suficientes.
Esta microdeleción, que generalmente se produce de forma esporádica, se traduce en la pérdida de muchos genes, incluyendo el gen de la elastina. Las malformaciones vasculares requieren un seguimiento regular, así como un tratamiento especializado. Por esta razón, los niños afectados por el síndrome de Williams deben ser atendidos por un equipo de cardiología pediátrica con conocimiento de esta patología.
La elastina es una proteína que se encuentra en el tejido conectivo, proporcionando la capacidad de elasticidad por ejemplo a la piel y a los vasos sanguíneos (arterias principalmente). Por lo tanto, los afectados por el SW tienen sólo un gen (en lugar de dos) de la elastina, lo que causa las patologías cardiacas y vasculares comunes en estos pacientes.
Una deleción consiste en la pérdida de parte del material genético, el ADN. Por tanto, en las personas con SW., uno de los dos cromosomas 7 homólogos (el procedente del esperma o del óvulo) ha perdido un fragmento de información en la banda 7q11.23, con un número de genes todavía no determinado pero que puede oscilar entre 20-30 (de los 80.000 que existen). La pérdida de esos genes puede causar que las funciones que en ellos se representan no ocurran normalmente. Sin embargo, dado que existe otra copia normal en el otro cromosoma 7, no todos los genes delecionados funcionan mal. La deleción se produce casi siempre durante la división celular que da origen al espermatozoide o al óvulo, meiosis, por un error de la naturaleza que es inevitable y del que nadie es responsable.
Uno de los genes faltantes es el gen que produce la elastina, una proteína que brinda elasticidad a los vasos sanguíneos y otros tejidos corporales.
La pérdida es nociva, por la razón presumible de que se necesiten ambas copias del gen para producir la proteína elastina en cantidades adecuadas. Se sabía con anterioridad que una reducción en el suministro de elastina podía ser responsable de varios rasgos físicos del SW [como la ESVA (Estenosis SupraValvular Aórtica), hernias y la aparición prematura de arrugas], aunque no podía explicar por sí sola las alteraciones cognitivas o del comportamiento. Después de todo, los primeros individuos estudiados, que padecían sólo la ESVA sin alteraciones cognitivas, hubieran revelado también un cociente intelectual bajo, si una disminución de la elastina hubiera sido la única responsable de todos los síntomas del SW. Esto indujo a sospechar la posible implicación de otros genes. Hipótesis que recibió el respaldo de los resultados obtenidos tras el examen directo de los cromosomas de personas con SW, que indicaban que la región en que se había producido la deleción del cromosoma 7 se extendía hasta los límites del gen de la elastina, y con toda seguridad abarcaba otros muchos genes.
Se empieza ya a conocer los genes implicados. De ellos, tres (LIM- quinasa1, FZD3 y WSXEI) son activos en el cerebro, prueba de que podrían influir en el desarrollo y función del cerebro. Se desconocen las actividades exactas de las proteínas codificadas, aunque Ewart et al., han propuesto que la LIM– quinasa 1 (invariablemente delecionada junto con el gen de la elastina) pudiera intervenir en la capacidad para captar las relaciones espaciales. Esta función podría ayudar a comprender por qué las personas con SW hallan dificultad a la hora de dibujar de memoria objetos elementales. Otro gen de la zona delecionada, el RFC2, especifica una proteína involucrada en la replicación del ADN, aunque no ha podido confirmarse su participación en el SW.
Queda mucho por conocer sobre el sustrato genético del SW. Al descubrimiento de la deleción en el cromosoma 7 han seguido algunas recompensas de índole práctica. Que la deleción ocurra en todas las células del organismo en las personas con SW obliga a descartar la posibilidad de que se debiera a algo que la madre hubiera hecho u omitido durante el embarazo. La alteración tiene su origen en un óvulo o un espermatozoide que sufrieron la pérdida de genes en el cromosoma 7 antes de entregar sus cromosomas para la creación de un embrión. Esto explica también por qué en los hermanos sanos de las personas con SW no está presente esa deleción en el cromosoma 7. Así pues, la posibilidad de que estos engendren hijos con el SW no es mayor que en el resto de la población. Hasta lo que se sabe, el SW no es una condición hereditaria y el riesgo de tener otro niño con el SW no es mayor que el riesgo original. Hasta la fecha, solamente uno o dos individuos con el SW han tenido niños, y es muy temprano para llegar a alguna conclusión con tan pocos casos.
Manifestaciones clínicas.- Los niños que sufren el síndrome de Williams presentan un rostro muy característico: puente nasal aplanado con una punta bulbosa, boca grande con un labio inferior ancho y evertido, mejillas rellenas, edema periorbitario, epicanto y, a menudo, iris estelar. Con la edad, la cara se hace más estrecha y los rasgos, más prominentes. El perfil cognitivo está dominado por el déficit visuoespacial, que contrasta con las relativamente bien conservadas habilidades lingüísticas.
Los niños afectados muestran un comportamiento hipersocial e interaccionan bien con otras personas. Tienen una sensibilidad especial a los ruidos y buenas habilidades musicales. La prevalencia de la caries dental es mayor y a veces se asocia con hipoplasia del esmalte. Oftalmológicamente, el 40 % de los niños afectados presentan estrabismo o trastornos de la refracción. Pueden observarse desde el nacimiento malformaciones vasculares tales como la SVAS y la estenosis de la arteria pulmonar o renal, que puede provocar hipertensión arterial renovascular. La hipercalcemia puede derivar en nefrocalcinosis.
Diagnóstico.- El diagnóstico de presunción del SW comienza desde el embarazo, ya que si la madre se realiza los controles prenatales periódicos, incluyendo entre los exámenes la ecografía obstétrica, las malformaciones en el corazón, arterias renales y sistema nervioso suelen ser evidentes y permiten al médico ecografista identificar la existencia del SW en el feto estudiado.
Inmediatamente después del nacimiento, el diagnóstico de sospecha del SW se confirma por las características físicas del recién nacido y la realización de pruebas como la ecografía cardiaca, la ecografía cerebral y la ecografía abdomino-pélvica.
Diagnóstico molecular.- Se realiza a partir de una muestra de sangre del paciente. Una vez extraído el ADN se pueden utilizar dos técnicas para valorar el cromosoma 7 y la deleción (tipo de mutación en la que se pierden genes o material genético) del gen de la elastina: el análisis de micro-array (biochip o chip de microscópicos fragmentos de ADN fijados a una superficie sólida que permite evaluar múltiples genes a la vez) o el test de hibridización fluorescente in situ (FISH), una técnica de análisis cromosómico en la que se emplea una sonda de ADN marcada con una partícula fluorescente. Para ello el ADN se somete a un proceso de desnaturalización, es decir de separación de sus dos hebras.
Posteriormente se añade la sonda marcada, que se unirá por complementariedad al sitio específico dentro de la molécula de ADN, detectando así la anomalía que se está buscando. Después se somete a un proceso de hibridización para unir de nuevo las dos hebras de ADN. Finalmente la muestra se observa en un microscopio especial que permite detectar la fluorescencia emitida por la sonda si se ha unido al sitio diana.
Tratamiento.- El tratamiento de la hipertensión arterial requiere de la combinación de un tratamiento farmacológico con una dieta y un estilo de vida saludables. La decisión de optar por la intervención quirúrgica de la estenosis de la arteria renal debe tener en cuenta la afectación global de las paredes vasculares en esta patología. La hipercalcemia se trata mediante una dieta con restricción de calcio. La tensión arterial y la función renal requieren de vigilancia permanente.
El enfoque educativo de los niños afectados por el síndrome de Williams se debe proponer en un entorno multidisciplinar con la participación de pediatras, ortodoncistas, psicomotricistas, logopedas y psicólogos. Los pacientes adultos rara vez son autosuficientes.
Bibliografía
- Joyce CA, Zorich B, Pike SJ, Barber JCK, Dennis NR. Williams-Beuren syndrome: phenotypic variability and deletions of chromosome 7 in a series of 52 patients. J Med Genet 1996; 33: 980-92.
- Wu YQ, Reid V, Nickerson E, Lupski J, Potocki L. Delineation of the common critical region in Williams syndrome and clínicasl correlation of growth, heart defects, ethnicity, and parental origen. Am J Med Genet 1998; 78: 82-9.
- Ounap K, Laidre P, Bartsch O, Rein R, Lipping-Sitska M. Familial Williams-Beuren syndrome. Am J Med Genet 1998; 80: 491
- Urbán Z, Helms C, Fekete G, Csiszár K, Bonnet D, Boyd D. 7q11.23 deletion in Williams syndrome arrise as a consecuence of unequal meiotic crossover. Am J Hum Genet 1996; 59: 958-62.
- Ewart AK, Morris CA, Atkinson DL, Jin W, Sternes K, Spallone P, Stock AD. Hemizygosity at the elastin locus in a development disorder, Williams syndrome. Nat Genet 1993; 5: 11-6.
- Hirota H, Matsuoka R, Kimura M, Imamura S, Momma K. Molecular cytogenetics diagnosis of Williams syndrome. Am J Med Genet 1996; 64: 473-7.
- Elcioglu N, Mackie-Ogilvie C, Daker M, Berry AC. FISH analysis in patients with clínicasl diagnosis of Williams syndrome. Acta Paediatr 1998; 87: 48-53.
- Mervis CB, Klein-Tasman BP. Williams syndrome: cognition, personality, and adaptative behavior. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2000; 6: 148-58.
- https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/13102/síndrome-de-williams.
- Williams syndrome. Genetics Home Reference (GHR). December 2014; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/williams-syndrome.