Atrofia Muscular Espinal. Síndrome de Werdnig-Hoffmann.

Comentarios de los Editores: El  caso es muy interesante debido que el paciente presentó manifestaciones clínicas perinatales sugestivas de padecer el síndrome de neurona motora inferior/SMNI (atrofia muscular espinal tipo I).  En sus antecedentes, se refiere disminución de movimientos fetales, lo que condiciona en estos casos una mala actitud fetal y esto condiciona a la vez partos distócicos de tipo fetal, por lo que predisponen a una encefalopatía hipóxico-isquémica, evento que no presentó el paciente ya que el parto fue por cesárea; a pesar de eso se presentó un APGAR crítico. Sabemos que esta calificación se refiere a las condiciones con las que nace el bebé, sin referirse a las condiciones in útero.  Los datos que debemos buscar para diferenciar entre estos dos síndromes (eventualmente si se acompaña de hipoxia cerebral, con el síndrome de la motoneurona superior/SMNS) son los signos piramidales que se presentan en el SNMS, que son: Babinski, Tromer, Hoffman, además de la espasticidad y  aumento de los reflejos de estiramiento muscular (ROT) + + + a + + + + con clonus, parálisis espática, ausencia de fasciculaciones acompañados de reflejos miopáticos exaltados, manifestaciones no presentes en el paciente motivo de esta presentación. Al encontrar estos datos debemos de pensar en un SNMS y por consiguiente tratar de identificar el sitio anatómico del daño cerebral. En neurología, existen sitios anatómicos con signos y síntomas específicos que nos ayudan a localizar la lesión.

En el presente caso, los autores describen elegantemente y con claridad de que la opción diagnóstica era un SMNI.

INFORMACIÓN BÁSICA: Atrofia Muscular Espinal. Síndrome de Werdnig-Hoffmann (SWH), (OMIM: 600354/ ORPHA: 70/CIE-10:G12.0-12.1 ). Este síndrome forma parte de las llamadas  atrofias musculares espinales (AME) infantiles, que son enfermedades neuromusculares hereditarias caracterizadas por la degeneración de las motoneuronas alfa del asta anterior de la médula espinal. Se transmite como un carácter autosómico recesivo y los afectados suelen fallecer durante el primer año de vida por fallo respiratorio. En el SWH solo está afectada la motoneurona inferior (segunda motoneurona)-Véase: Imagen con fines Didácticos.

Descripción: El SWH es una enfermedad degenerativa hereditaria de las neuronas del asta anterior de la médula espinal y de los núcleos motores de los nervios craneales. a partir de la infancia o la niñez jóvenes, que se caracteriza por la atrofia progresiva del músculo esquelético que resulta de la degeneración de las células del asta anterior de la médula espinal y los núcleos motores del tronco del encéfalo. La aparición de esta se produce durante el primer año de vida, con la condición generalmente evidente en el nacimiento.

Los síntomas incluyen hipotonía congénita, ausencia de reflejos de estiramiento, parálisis flácida, sobre todo del tronco y las extremidades, la falta de capacidad de succión, disfagia y a menudo, fasciculaciones de la lengua y, a veces de otros músculos.

Los niños presentan un deterioro progresivo que puede terminar con la muerte, como consecuencia de fallo respiratorio, entre el primer y segundo año de vida. El SWH o atrofia muscular espinal infantil tipo I es la forma clásica y la más grave; por su frecuencia es la segunda enfermedad autosómica recesiva fatal, después de la fibrosis quística. Se calcula una incidencia de 1/10.000 nacidos vivos aproximadamente.

Sabemos que existe heterogeneidad en los trastornos de las AME, existiendo 4 tipos como veremos más adelante; el caso presentado en el texto, se clasificaría en el tipo agudo infantil o tipo I, por consiguiente, el SWH, de acuerdo a la clasificación del Consenso de Atrofia Muscular Espinal de 1995, donde la herencia es autonómica recesiva. No se sientan durante los primeros 6 meses de vida y más del 90% fallecen antes de los 10 años, el 10% restante sobrevive por las medidas de sostén y apoyo ventilatorio.

Por lo menos los tres tipos de AME mapean en el cromosoma  5, este contiene genes SMN 1 y 2 NAIP (proteína inhibidora de la apoptosis neuronal).

El SWH es una de las patologías autosómicas recesivas más comunes de 1:10.000 nacidos vivos; la frecuencia de portadores (literatura anglosajona, en caucásicos) es de 1 en 50. Puede haber deleciones o conversiones génicas en el exón 7 del gen SMN1 (gen de supervivencia de la motoneurona 1). Se pierde de manera homocigota en 94% de los pacientes con atrofia muscular típica. El 6% restante presenta otras alteraciones génicas. Se puede realizar PCR con análisis de restricción enzimática para búsqueda de un polimorfismo y también puede hacerse dosis génica para SMN1 y SMN 2 (es un homólogo y modificador de SMN1).

Etiología: La SMN1 el gen no se encuentra en el 93% de todos los pacientes con AME y en el 50% de los casos también habrá ausencia de ambos homólogos del gen de vecinos – proteína inhibidora (apoptosis NAIP).

Clasificación: De acuerdo a la edad de inicio de las manifestaciones clínicas y gravedad de la evolución las AME se pueden clasificar en 4 tipos:

1. – El tipo I (enfermedad de Werdnig-Hoffmann) es la forma infantil más grave y puede presentarse desde el nacimiento hasta los seis meses de edad. No logran sentarse y por lo general fallecen antes de los 2 años de edad.
2. – El tipo II se presenta en niños de 6 y 12 meses de edad, presentan debilidad muscular generalizada con incapacidad para caminar. Fallecen por lo general después de los 2 años de edad.
3. – El tipo III (enfermedad de Kugelberg-Welander) se presenta entre 2 y 15 años con signos de torpeza, debilidad muscular leve y dificultad para la marcha pero sin incapacidad, lo que se denomina “marcha autónoma”. Llegan a la edad adulta. Se asocia a escoliosis grave.
4. – El tipo IV tiene su presentación clínica en la adultez entre 20 y 30 años aproximadamente. Igualmente presentan “marcha autónoma”. Sobreviven hasta la adultez.

Causas: La AME tipo I o SWH, cuya incidencia estimada es de 1/10.000 nacidos vivos, es considerada la segunda enfermedad autosómica recesiva fatal después de la fibrosis quística. Los pacientes con el SWH padecen deleción homocigótica en el gen SMN1, ubicado específicamente en el brazo largo del cromosoma 5 (bandas q 11.2-13.3). La ausencia o disfunción de SMN produce un aumento de la muerte neuronal. Frecuentemente se puede observar consanguinidad entre los padres del niño.

Genética de la enfermedad.- La enfermedad de la AME que causa SMN1mapas de genes para una región genómica compleja del cromosoma 5q13.1. Esta región se caracteriza por una duplicación invertida del elemento con 4 genes (SMN, proteína inhibidora de la apoptosis neuronal {NAIP}, SERF y GTFH2)presente en copias teloméricas y centroméricas ( Figura 2a). En 1995, se informó que las deleciones homocigotas de la SMN1. Se observaron genes y, por tanto, probablemente la causa del 95% de los pacientes con AME. Todos los pacientes con AME tienen una o más copias de un gen casi idéntico,SMN2.

Estos dos genes se distinguen por cinco cambios de nucleótidos en los exones 7 y 8. La diferencia de nucleótidos crítica que haceSMN2sólo parcialmente funcional es una transición de C a T en la posición 6 del exón 7. Este cambio conduce a la exclusión del exón 7 en la mayoría de las transcripciones. Este ARNm se traduce posteriormente para formar una isoforma no oligomerizante truncada inestable de la proteína SMN. Sin embargo,SMN2gen todavía produce transcripciones SMN de longitud completa funcionales 5-10% ( Figura   .2b). La SMN2 el gen está presente en números de copias variables en la población; todos los pacientes con AME tienen una o más copias del SMN2gen que, por su funcionalidad parcial, actúa como modificador positivo de la enfermedad. Por tanto, existe una correlación inversa entre el número de SMN2gen (que puede producir entre el 10-50% de la proteína SMN dependiendo del número de copias) y la gravedad de la enfermedad. Los niveles bajos de proteína SMN permiten el desarrollo embrionario pero no son suficientes, a largo plazo, para permitir que las neuronas motoras sobrevivan en la médula espinal. Los pacientes de tipo I suelen tener 2 copias, mientras que los de tipo II tienen 3 copias de SMN2. Los tipos III y IV tienen 3-4 copias del SMN2gene. Personas con 5 o más copias de la SMN2 gen, a pesar de no tener funcional SMN1 gen son completamente asintomáticos y están protegidos contra la manifestación de la enfermedad.

Manifestaciones clínicas: Estas pueden comenzar antes de los 6 primeros meses de vida presentando hipotonía generalizada, llanto débil y dificultades para sostener la cabeza, succionar y respirar, así como para la deglución de los alimentos, las extremidades adoptan la típica postura “en ancas de rana” o de “libro abierto”; además, hiporreflexia, frente estrecha, pliegue antimongoloide, retrognatia, micrognatia, fasciculaciones en la lengua, anomalías de los pliegues de flexión palmar y plantar, clinodactilia del quinto dedo de ambas manos y abundantes secreciones con dificultad respiratoria franca.

Los niños muestran un deterioro progresivo que termina con la muerte generalmente, como consecuencia de fallo respiratorio entre el primer y segundo año de vida.

El diagnóstico del SWH se fundamenta básicamente en el aspecto clínico del paciente, los antecedentes familiares de enfermedad neuromuscular en caso de que existan, la Electromiografía, Resonancia Magnética de la columna y/o Biopsia Muscular, confirmándose con el estudio cromosómico.

Diagnóstico: El diagnóstico se hace clínicamente, sin embargo es necesario complementarlo con estudios como análisis de sangre con mediciones del nivel de una enzima muscular (CK, por sus siglas en inglés), además de pruebas electrofisiológicas (electromiograma), biopsia muscular  y pruebas genéticas.

electromiografía, biopsia muscular, y estudios citogenéticos, y recientemente se puede comprobar de manera molecular, mediante una PCR cuantitativa basada en pruebas para demostrar la deleción homocigota del gen SMN1, el principal gen causante de la atrofia muscular espinal. El SMN1 se localiza en el Cromosoma 5q12.2 a q12.3. Algunos autores encontraron recientemente en 745 pacientes, ausencia homocigoto de los exones 7 y 8 del SMN1 en el 90% de pacientes españoles, 5% tenían ausencia homocigoto del exón 7 pero no del 8, la mayoría del 5% restante tenía deleciones más pequeñas o mutaciones puntuales. Sólo un alelo mutado fue identificado en el 0.9% de los pacientes. Hay datos que indican que las mujeres presentan mayor frecuencia que los varones.

Diagnóstico molecular:

Epidemiología: El SWH es la causa más frecuente de muerte neonatal determinada genéticamente.

• – Tiene una incidencia en el orden de 1:25.000 nacidos vivos.
• – Tiene una frecuencia de portadores de 1 en 60 a 80.
• – Más común en los niños a pesar de la herencia autosómica recesiva. Esto parece explicarse por los casos de mutación esporádica.

Aparición de la enfermedad

• – Durante el embarazo
• – Reducción de los movimientos fetales durante el último trimestre en 30%
• – En el nacimiento:
• – Disquete de bebé (60%)
• – Prolongado cianosis
• – Después del nacimiento
• – -Debilidad severa.
• – Dificultades respiratorias.
• – Dificultad para la succión y / o tragar.
• – Lengua fasciculaciones.
• – Pobre control de la cabeza.
• – Debilidad facial.
• – Ausencia de reflejos.
• – Conjunta contracturas congénitas.
• – La falta de movimientos motores normales.

Diagnóstico diferencial:

• – Esclerosis lateral amiotrófica.
• – Distrofia miotónica congénita.
• – Miopatías congénitas.
• – Congénita y neonatal miastenia gravis.
• – Trastornos metabólicos.
• – La artrogriposis múltiple congénita.

Complicaciones

• – Progresiva cifoescoliosis.
• – Retraso en el desarrollo.
• – Disfagia y dificultades en la alimentación.
• – Estreñimiento.
• – Contracturas articulares.
• – Alta frecuencia de fracturas patológicas e hipercalcemia.
• – Neumonía.
• – Insuficiencia respiratoria.

Cuidados a tener en cuenta: El SWH es la forma típica más severa de las atrofias musculares espinales infantiles generalmente manifestándose en el primer semestre de vida.

Actualmente no existe ningún tratamiento específico que retrase la evolución de este trastorno. Sin embargo los cuidados complementarios son importantes, siendo útil una terapia física, soporte ortopédico y rehabilitación. Es necesario vigilar el sistema respiratorio ya que es común que las personas afectadas presenten complicaciones.

La atención de un niño con ventilación mecánica representa un verdadero desafío y una gran responsabilidad para el equipo médico. Proveer la salud con un enfoque integral y brindar calidad de vida a los niños con esta patología y a sus familias se ha convertido en objeto de interés para su estudio por parte de muchos investigadores en los últimos años.

El inicio de un manejo completo y seguro del paciente con la intervención multidisciplinaria que involucra ayuda médica, sugerencia familiar y estimulación psicomotora adecuada, para producir un mejor desempeño del niño y brindar una mejor calidad de vida, depende del diagnóstico temprano y certero de dicho trastorno. La tabla 67 siguiente resume los cuidados sugeridos.

Tratamiento: No existe cura. Sin embargo, el tratamiento precoz de las consecuencias de la parálisis permite mejorar el pronóstico vital. Un tratamiento personalizado (soporte neuromuscular, nutrición especializada y soporte ventilatorio) mejora  el pronóstico funcional y la calidad de vida de los niños y los adultos que sufren una AME. El tratamiento de apoyo y sintomático puede ayudar a los pacientes a estar más cómodos al igual que a mantener su calidad de vida.

El medicamento riluzole (Rilutek®), fármaco inicial  recetado y aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. para tratar otra enfermedad de la motoneurona, la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS), prolonga la vida 2 o 3 meses pero no alivia los síntomas. El medicamento reduce la producción natural del cuerpo del neurotransmisor glutamato, que transporta señales a las neuronas motoras. Los científicos creen que demasiado glutamato puede lesionar las neuronas motoras e inhibir la señalización nerviosa.

Otros medicamentos pueden ayudar con los síntomas. Los relajantes musculares como el baclofén, tizanidina, y las benzodiazepinas pueden reducir la espasticidad. El glicopirrolato y la atropina pueden reducir el flujo de saliva. La quinina o la fenitoína pueden disminuir los calambres. Los anticonvulsivos y los antiinflamatorios no esteroides pueden ayudar a aliviar el dolor, y pueden recetarse otros medicamentos para tratar la depresión. A menudo los tranquilizantes ayudan con los problemas para dormir. Algunos pacientes con síndrome de post-polio contraen apnea del sueño (una enfermedad con peligro potencial para la vida caracterizada por interrupciones de la respiración durante el sueño), que puede tratarse con terapia descongestiva, respiración asistida nocturna, o cirugía para quitar cualquier bloqueo de las vías aéreas.  Los ataques de pánico por miedo a la muerte por asfixia pueden tratarse con benzodiazepinas.

La toxina botulínica puede usarse para tratar los espasmos mandibulares o el babeo. La amitriptilina (Triptanol®) y otros medicamentos anticolinérgicos pueden ayudar a controlar el exceso de babeo. Algunos pacientes tal vez requieran medicamentos más fuertes como morfina para enfrentar las anormalidades musculoesqueléticas o el dolor, y los opiáceos se usan para brindar cuidado final en las etapas terminales de la enfermedad.

Aunque no existe cura para la AME, el locus genético de la SMN2 sirve como objetivo para el tratamiento de la AME. Las estrategias generales de tratamiento para la AME son compensar total o parcialmente la ausencia deSMN1 gen mediante el aumento de los niveles de proteínas SMN funcionales a través de tres enfoques distintos:

• 1) para inducir la expresión de SMN2,
• 2) modular el empalme de SMN2 transcripción, y 3) para estabilizar el ARNm y / o proteína de SMN de longitud completa. Además, también se están desarrollando terapias con genes y células madre para el tratamiento de la AME.

Estas y otras estrategias se analizan a continuación.

Terapias dependientes de SMN: Como se describió anteriormente, existe una correlación inversa entre el SMN2 número de copias del gen  a través de diferentes vías podría ser una clave para el desarrollo de un tratamiento farmacológico de AME. *Alternativamente, la proteína SMN también se puede producir mediante terapia de reemplazo génico. Entre los tratamientos se citan:

• – Activación de SMN2 promotor
• – Corrección de empalmes
• – Estabilización de transcripción SMN de longitud completa
• -Terapia con células madres
• -Modificar las uniones neuromusculares mediante la dinámica de la actina
• – Estabilización de proteína SMN de longitud completa, y
• – Terapia de genes, al cual nos referiremos en detalles.

Terapia de genes.- Uno de los avances terapéuticos más alentadores de la AME es el uso de la terapia génica, que muestra una promesa significativa. En los últimos tres años varios grupos han utilizado vectores de virus adenoasociados autocomplementarios (scAAV) 8 y 9 portadores del SMN1ADNc para tratar modelos de AME en ratones, lo que resulta en la extensión más dramática en la vida útil de los ratones hasta ahora observada combinada con una mejora general del fenotipo de la enfermedad.  Sin embargo, la intervención presintomática temprana es necesaria para el éxito de esta terapia, como también se ve con otras estrategias de tratamiento. Además, se deben abordar varios desafíos para este modo de tratamiento de la AME antes de llevarlo a la aplicación clínica con éxito. Las cuestiones más urgentes son la seguridad clínica, que se ocupan de las barreras entre especies, el coste de producción del virus y la posibilidad de una respuesta inmunitaria al AAV que pueda neutralizar su impacto.

Los medicamentos que se enumeran a continuación han sido aprobados por la  FDA como medicamentos huérfanos para el tratamiento de esta afección.
Nusinersen (Spinraza®) – Fabricado por Biogen, Inc. Indicación aprobada por la FDA: Diciembre del 2016, para tratar a niños y adultos con AME. Nusinersen es una inyección administrada intratecalmente. Nusinersen se puede usar para los tipos 1, 2, 3 y 4 de AME. Los estudios han mostrado que el tratamiento continuo con nusinersen aumenta la función motora y ralentiza la progresión de los síntomas. En general, el uso del medicamento disminuye los problemas respiratorios, los problemas de nutrición y la  necesidad de ingresos hospitalarios. Muchos bebés y niños pequeños con tipos 1 y 2 tratados con este medicamento pueden alcanzar los hitos del desarrollo y mantenerlos a lo largo del tiempo.

También se ha demostrado que los niños mayores con tipo 3 y los adultos con tipo 4 en algunos casos pueden recuperar la capacidad de caminar distancias más largas, mejorar el movimiento de los brazos y ralentizar o detener la progresión del trastorno. Los estudios médicos a largo plazo en curso continúan reportando mejoras.

Sin embargo, la respuesta al tratamiento varía y algunas personas pueden no responder al fármaco en absoluto o pueden tener complicaciones médicas que impidan el uso del tratamiento. Este medicamento también es aprobado por la agencia de medicinas europea European Medicines Agency (EMA).
Vea los siguientes enlaces sobre Nusinersen:

Portal de información sobre medicamento de la Biblioteca Nacional de Medicina . Información de salud de Medline Plus.

– Risdiplam (Evrysdi®) – Fabricado por Genentech. Indicación aprobada por la FDA: agosto de 2020, risdiplam fue aprobado para el tratamiento de la AME en pacientes de 2 meses de edad o más. Vea el portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina sobre Risdiplam.

– Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®)- Fabricado por AveXis Inc (Patente comprada por Novartis), convirtiéndose en el fármaco “más caro del mundo” (2.100.000 dólares). Indicación aprobada por la FDA: en mayo de 2019, para el tratamiento de pacientes pediátricos menores de 2 años con AME con mutaciones bialélicas en el gen de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1). Vea el portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina sobre Onasemnogene.

 Para el caso del SWH¸ el tratamiento incluye la neumonía, la curvatura de la columna vertebral (escoliosis grave)  y las infecciones respiratorias, si está presente. Además, la terapia física, apoyo ortopédico y de rehabilitación son útiles. Para las personas que sobreviven a la primera infancia, la tecnología de asistencia puede ser vital para facilitar el acceso a trabajo y entretenimiento. El asesoramiento genético es imprescindible.

La muerte ocurre generalmente en la primera infancia, con frecuencia de complicaciones respiratorias. La enfermedad se transmite como un rasgo autosómico recesivo y es más frecuente en hermanos que en las generaciones sucesivas.

La fisioterapia, la terapia ocupacional y la rehabilitación pueden ayudar a mejorar la postura, prevenir la inmovilidad articular, y retrasar la debilidad y la atrofia musculares.

Los ejercicios de estiramiento y de fuerza pueden reducir la espasticidad, aumentar el rango de movimiento, y mantener el flujo circulatorio. Algunos pacientes requieren terapia adicional para las dificultades del habla, la masticación y la deglución. La aplicación de calor puede aliviar el dolor muscular. Los dispositivos de ayuda como soportes y aparatos ortopédicos, sintetizadores de la voz y sillas de ruedas pueden ayudar a algunos pacientes a retener su independencia.

La nutrición adecuada y una dieta equilibrada son esenciales para mantener el peso y la fuerza. Algunos pacientes que no pueden comer o tragar pueden requerir la inserción de un tubo de alimentación. Los pacientes tal vez necesiten también respiración asistida debido a la debilidad muscular en el cuello, la garganta y el tórax.

Frente a este panorama incierto, los investigadores han usado la terapia genética para detener la destrucción de la neurona motora y retrasar la evolución de la enfermedad en un modelo de ratón con ALS heredado. Los experimentos con cultivos celulares han mostrado una producción aumentada de proteínas que puede reducir la gravedad de la enfermedad luego de la terapia genética sobre células de la piel de pacientes con SMA.

Un estudio internacional encontró que la interferencia del ARN, usada para atacar y silenciar un gen mensajero, puede mejorar la supervivencia de la neurona motora en un modelo de ratón con ALS.

Está siendo estudiada de cerca la acumulación excesiva de radicales libres, que ha sido implicada en un número de enfermedades neurodegenerativas incluida ALS. Los radicales libres son moléculas altamente reactivas que se unen con otras sustancias químicas del cuerpo y que se cree que contribuyen a la degeneración celular, el desarrollo de la enfermedad y el envejecimiento.

Pronóstico: Las perspectivas para los niños con el SW es muy pobre:

El tipo I es fatal en la infancia, el tipo II tiene un comienzo infantil tardío y se asocia con una supervivencia hasta la segunda o tercera década de la vida.  El tipo III tiene su comienzo en la infancia, y es lentamente progresiva. La mediana de supervivencia es de 7 meses y 95% de los niños con la enfermedad tipo I, han muerto a los 18 meses de edad. Pronosticar para cada niño es difícil, sin embargo varios estudios han citado casos individuales donde los niños han tenido la aparición de los síntomas antes de los 6 meses y no desarrollaron insuficiencia respiratoria durante años. La base genética de esta variabilidad fenotípica no se entiende.

Consejos genéticos: Si ambos padres son portadores heterocigotos del mismo gen mutante recesivo anormal, cada embarazo tendrán 25% de probabilidades de tener hijos sanos, 50% de tener hijos portadores y 25% de tener un hijo, hombre o mujer, con la misma alteración, en cada embarazo.

Video.- 

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