INFORMACIÓN BÁSICA.- Síndrome de Townes-Brocks (TBS) (OMIM:107480/ORPHANET: 857/CIE-10:Q87.8). Es un trastorno autosómico dominante con múltiples malformaciones con expresividad intrafamiliar variable bien establecida. Los principales hallazgos incluyen anomalías externas del oído, pérdida auditiva, polidactilia preaxial y pulgares trifalángicos, ano imperforado y malformaciones renales. La mayoría de los pacientes con TBS tienen una inteligencia variable.
El TBS presenta una penetrancia completa y una expresividad intrafamiliar muy variable. En gen SALL1 (cromosoma 16q12.1, brazo largo), que codifica para el factor de transcripción Sal-like protein 1, es el único gen que se conoce asociado al TBS. La diagnosis del TBS se basa en los hallazgos clínicos; y en la detección de mutaciones en SALL1 que confirma el diagnóstico. En el estudio familiar de nuestro paciente no encontré manifestaciones clínicas del síndrome por lo que parece tratarse de una nueva mutación. Es más, la depresión marcada del esternón (pectus excavatum), no está asociada a esta entidad. En la literatura que hemos revisado los Editores, existen nueve casos esporádicos previos.
La proporción de casos provocados por mutaciones de novo se ha estimado en aproximadamente el 50%.
El TBS se caracteriza por ano no perforado (82%), orejas displásicas (88%) (microtía, orejas de «sátiro» o «lop» de oído, fositas y papilomas preauriculares), discapacidad auditiva (65%) conductiva y/o neurosensorial, y alteraciones en el radio y la mano con malformaciones de los pulgares (89%). Problemas renales (27%), incluyendo la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), pueden ocurrir acompañados o no de anormalidades estructurales. En un 25% de los casos aparece la enfermedad cardíaca congénita. Son comunes las malformaciones en los pies (52%) y las malformaciones genitourinarias (36%). La inteligencia es generalmente normal, a pesar de un retraso mental leve-moderado en aproximadamente el 10% de los casos. Como características raras se han descrito el coloboma del iris, la anomalía de Duane, la malformación Arnold-Chiari tipo 1 y retardo del crecimiento.
Los criterios diagnósticos propuestos para el TBS incluye dos o más de los siguientes: (1) malformación anorrectal (ano imperforado, el ano colocado en anteversión, estenosis anal); (2) malformación mano (polidactilia preaxial, pulgar trifalángico, pulgar bífido); (3) malformación del oído externo (microtia, orejas en «sátiro» o «lop» de oído, apendices preauriculares o pozos) con pérdida auditiva neurosensorial; (4) una relación con el síndrome.
También ha sido denominado Síndrome TRASERO (renal-ear-anal-radial).
Características Clínicas:
–Anomalías de las Orejas/Pérdida Auditiva.- Anomalías auriculares externos en TBS suelen incluir pequeñas orejas con una hélice overfolded superior y pequeña antehélix, a veces en forma de copa, con las etiquetas preauriculares (imagen 1) términos descriptivos reportados por la forma del oído incluyen «sátiro» y «lop». La pérdida de audición es común en TBS, que van de leves a profundas. Es generalmente congénita y principalmente neurosensorial, aunque un pequeño componente conductor es a menudo presente. Por lo menos en algunos pacientes es progresiva, y es peor en las frecuencias altas, anomalías estructurales del oído medio se ha informado de incluir cabeza martillo hipoplásico y ventana oval con forma anormal y el yunque.
-Defectos de las extremidades.- Las malformaciones de las extremidades más comunes son el pulgar trifalángico y polidactilia preaxial con un dígito bien formado o vestigial. Bifurcación, desviación cubital, o el aspecto amplio de la falange distal del pulgar también son comunes.
Sindactilia ha sido reportado en algunos pacientes con TBS. Anomalías del dedo del pie se producen con menos frecuencia que las anomalías del pulgar, pero los que se describen incluyen: corto tercer dedo del pie/metatarso, dedos de los pies superpuestos (por lo general el segundo y cuarto superposición tercero/véase la imagen 781), sindactilia de los dedos tercero y cuarto, y ausente tercer dedo del pie.
Hipoplasia de las anomalías del pulgar y del hueso radial no son características de TBS y debe aumentar la probabilidad de un diagnóstico alternativo en casos aislados o familiares. Informes de TBS en pacientes con pulgares hipoplásicos y anomalías radiales probablemente no representan la verdadera TBS. Pulgar o hipoplasia radial con ano imperforado en casos aislados es más probable que sea la asociación VATER, aunque es importante para descartar otros diagnósticos (véase más adelante) .
-Anomalías Anal.- La anomalía anal más común reportada es el ano imperforado, varían en grado de una piel cubierta de apertura a los grados más severos de imperforation. A menudo hay una fístula rectovaginal o rectouretral. También se ha reportado la estenosis anal sin ano imperforado.
El exceso de piel perianal también se observó en varios miembros de una gran parentela con TBS probable informada por Reid y Turner.
-Anomalías Genitourinarias.- Una alta incidencia de anormalidades genitourinarias se encuentra en TBS. Estos incluyen hipoplasia unilateral o bilateral o los riñones displásicos, agenesia renal, riñón multiquístico, válvulas de uretra posterior, reflujo vesicoureteral y estenosis del meato. En ocho pacientes reportados con insuficiencia renal o insuficiencia renal estuvo presente. Varios los pacientes han tenido un trasplante renal. Esto pone de relieve la necesidad de formación de imágenes y control de la función renal en pacientes TBS renal.
Un rafe perineal prominente en la línea media o escrotos bífidos o ambos es común en hombres con TBS. Hipospadias también ha sido reportado.
–Desarrollo.- Como se señaló anteriormente, el retraso mental no se asocia típicamente con TBS. Walpole y Hockey describieron una paciente de 29 años con las características típicas del síndrome con problemas graves de conducta y discapacidad intelectual leve. Esto se atribuyó a un diagnóstico tardío (6 años) de su pérdida de audición. Cameron et al describen dos niños con síndrome de Townes-Brocks con retraso mental. Uno era un niño de 9 años 8 meses de edad con anomalías del oído, el ano en posición anterior, y el pulgar supernumerario. Ella tenía un retraso mental leve (escala completa IQ de 60). La segunda fue una relación varón de 14 años con una historia familiar positiva de TBS. Tenía un ano imperforado, orejas pequeñas con etiquetas preauriculares y pulgares normales. Él tenía un retraso mental moderado (escala completa IQ de 47). Aunque su madre y su hermana también tenían características de TBS con anomalías del pulgar, ambos tenían una inteligencia normal. Un paciente de 4 años 11 meses de edad, con ano imperforado, anomalías del oído y sordera, un pulgar hipoplásico, y un cociente de desarrollo de 54 fue descrita por Ishikiriyama et al.Estos pacientes tenían cromosomas normales. Michaelis et al reportaron un niño con TBS y retraso mental profundo, que tenía una deleción que incluía la porción distal del 16q12.1 y parte o la totalidad de 16q13. Es más probable que los resultados mentales retraso de este paciente de la interrupción de un gen distal al gen de TBS. Varios genes capaces de influir en el desarrollo del cerebro residen en la porción distal de esta región suprimida, incluyendo los genes que codifican el transportador de noradrenalina (SLC6A2) en 16q12.2, proteína de unión de nucleótidos de guanina (GNAO1) en 16q13, y metalotioneína 3 (MT3) situado en 16q13.
-Defectos del corazón.- Aunque los defectos congénitos del corazón se han descrito en algunos casos esporádicos de síndrome de TBS, como ha señalado O’Callaghan y Young,ninguno ha sido reportado en los casos familiares. La verdadera asociación de defectos congénitos del corazón con TBS no se ha probado. Hersch et al describieron un niño de 8 años de edad con características típicas de TBS y tetralogía de Fallot (TOF).
Otro paciente con características típicas de TBS y TOF fue descrita por Padres et al . Barakat et al informaron de un lactante de 15 días de edad con microtia, turgencia preauricular, orejas ahuecadas, los pulgares trifalángicos, un ano anterior e hipoplasia renal bilateral que tuvo una tronco arterioso y comunicación interventricular. Kotzot et al describieron un niños de 14 meses de edad con orejas en sátiro, polidactilia preaxial y el pulgar trifalángico y desaparecidos tercer dedo del pie que también tenía un defecto septal ventricular (VSD) y la atresia pulmonar. Ha habido otros pacientes con TBS y VSD informó, y el caso esporádico de Kohlhase et al con la mutación Sall1 (véase más adelante) tuvo una comunicación interauricular.
–Anomalías del ojo.- La parálisis del nervio VI bilateral o unilateral se ha observado en dos pacientes con otras características consistentes con TBS, coloboma bilateral (tipo no especificado) se registraron en uno de los miembros de la familia con TBS reportados por Rossmiller y Pasic. Laa anomalías oculares no son comunes en TBS y la posibilidad de que los informes de los pacientes en TBS es una coincidencia no se puede descartar.
-Anomalías Columna.- La escoliosis se ha informado en tres pacientes con TBS. Curiosamente estos eran tres pacientes que también tenían retraso mental. A excepción de un varón con TBS familiar, el retraso mental, la escoliosis y espina bífida oculta (una anomalía común en la población general), ningún paciente TBS han tenido anomalías vertebrales estructurales. Esto ayuda a diferenciar TBS de la asociación VATER y síndromes con la mano similar y malformaciones anales.
Diagnóstico Deferencial.- El TBS características se superpone los observados en otros síndromes y asociaciones.
Entre ellas se encuentra la asociación VATER (véase esta entidad en el índice de enfermedades), aunque el TBS no tiene fístula traqueo-esofágica o anomalías vertebrales, y TBS tiene anomalías del oído y sordera que no son típicos de Vater. VACTERL con hidrocefalia, informó como un ligada al cromosoma X o autosómica recesiva, puede incluir radial y anomalías renales y ano imperforado, junto con otras características VATER. Diferenciando esta condición de TBS es crítica debido a los diferentes patrones de herencia y el hecho de que algunos de estos los pacientes tienen anemia de Fanconi (CM Powell, observación personal). Aunque aplasia o hipoplasia radial y el pulgar son los más comúnmente reportados, pulgares supernumerarios y bífidas también se han observado en pacientes con anemia de Fanconi, al igual que las anomalías del oído/sordera. Es importante realizar pruebas de sensibilidad a diepoxibutano (DEB) para investigar la posibilidad de la anemia de Fanconi en pacientes con estas características.
Hay características superpuestas en TBS y el síndrome de Baller-Gerold, incluyendo anomalías del pulgar (por lo general ausente o hipoplásico en el síndrome de Baller-Gerold, ano imperforado y anomalías urogenitales. Una característica diferenciadora importante es la craneosinostosis, que está presente en el 100% de los pacientes con síndrome de Baller-Gerold.
Espectro oculoauriculovertebral (OAV) o síndrome de Goldenhar (OAV), también tiene características similares a TBS, pero de nuevo no hay anomalías vertebrales en el TBS y el ano imperforado es raro en OAV. Una familia interesante que ilustra las características comunes de TBS y OAV fue reportado por Johnson et al. Esta familia de tres generaciones ha tenido anomalías del oído externo y apendices preauriculares, pérdida auditiva, pulgares trifalángicos y polidactilia preaxial, y la piel anal redundante / ano imperforado. Características del espectro OAV incluidos dermoides epibulbares, micrognatia y macrostomia. Una familia similar fue descrita por Moeschler y Clarren, en el que una madre y su hija tenían marcas preauriculares y hoyuelos, asimetría mandibular, pulgares duplicados y trifalángicos, y pérdida de la audición. La hija también tenía macrostomia. Gabrielli et al informaron de un caso esporádico. Friedman et al reportaron un padre y su hija con el ano imperforado y los oídos anormales e inversión del cromosoma 16 presume que es en la región de TBS. Además del apéndice preauricular la hija también tenía macrostomia o hendidura de la comisura bucal derecha (CM Powell, observación personal), una característica a menudo asociada con OAV.
Síndrome del ojo de gato secundario a un cromosoma marcador duplicación invertida se asocia con etiquetas preauriculares y ano imperforado, pero no anomalías del pulgar como en el síndrome de Townes-Brocks. Un síndrome reportado por Say y Gerald incluye polidactilia y el ano imperforado, pero a diferencia de TBS, estos pacientes también tenían fístula y vertebrales anomalías traqueo-esofágica. Polidactilia preaxial se ha observado en pacientes con deleciones microscópicas y submicroscópicas en la región 22q11.2 que tienen las características del síndrome DiGeorge incluyendo malformaciones del oído externo (CM Powell, observación personal). Otros síndromes con ano imperforado características que pueden solaparse con el TBS incluyen el síndrome FG y el síndrome de Pallister-Hall.
Ha habido pacientes descritos con características típicas de TBS y hallazgos asociados inusuales. Recientemente, Yano et al describieron un niño de 10 años de edad, con una oreja izquierda anómala, pérdida auditiva neurosensorial leve, polidactilia preaxial, atresia anal, prominente rafe perineal, e insuficiencia renal crónica. Tenía hipotiroidismo congénito y los estudios sugirieron un defecto en la organificación del yodo. Aunque los autores sugieren que este era portador del síndrome TBS y del síndrome de Pendred en el mismo paciente, es más probable la posibilidad del TBS con hipotiroidismo congénito coincidente.
Al examinar el fenotipo variable en los casos familiares y aislados de TBS, Aylsworth sugirió que el TBS fue uno de los miembros de los síndromes de la familia ano-mano-oído y que hubo varios informes de síndromes únicos que tienen estas características, pero no es típico del TBS. Entre ellas se encuentran los pacientes descritos por Silver et al y Monteiro de Pina-Neto.
Variabilidad .- La variabilidad intrafamiliar de TBS se ha establecido. Un paciente con ano imperforado, pulgar trifalángico, orejas en sátiro y anomalías urogenitales tenía un padre con un pulgar anomalía (trifalángico y falange distal malformados), pero no oído o anomalías anales. En una familia de cuatro generaciones con 10 sujetos afectados reportados por Burke y Gross, originalmente descrita por Kurnit et al, los 10 sujetos afectados tenían por lo menos dos de los cuatro anomalías (anal, oído, renal, pulgar).
Defectos anales estaban presentes en ocho, anomalías del oído externo de cada siete, la pérdida auditiva neurosensorial en siete (todos ellos con pérdida de audición tuvo anomalías del oído), y anomalías del pulgar se ve en ocho. Cinco de los 10 tenían anomalías de las vías urinarias o urinarios. Tres miembros de este trasplante renal requerido familia a causa de reflujo vesicoureteral.
Aunque expresividad variable es común en TBS, no hay informes convincentes de penetrancia incompleta. Sin embargo, debido a las características pueden ser sutiles, un examen cuidadoso de los familiares potencialmente afectados es fundamental para proporcionar asesoramiento genético y precisa orientación anticipada para la pérdida de la audición, problemas renales y enfermedades del corazón, posiblemente congénita.
Etiología y Genética.– Aunque la mayoría de los pacientes con TBS tienen cromosomas normales, unos pocos se han descrito con anomalías citogenéticas que han ayudado en la localización del gen de TBS. Un padre y su hija con ano imperforado y anomalías del oído tuvieron una inversión pericéntrica del cromosoma 16 con puntos de interrupción en p11.2 y q12.1. Serville et al reportó un bebé con orejas anormales, pulgares trifalángicos, un ano imperforado incompleta, y un translocación balanceada, 46, XX, t (5; 16) (p15.3; q12.1). Un varón de 16 años con retraso mental severo, orejas ahuecadas con etiquetas preauriculares, sordera neurosensorial severa y conductora, anomalías del pulgar, y bajo ano imperforado tenía una supresión citogenética en el brazo largo del cromosoma 16. Análisis molecular de este paciente se encuentra una deleción que incluía la porción distal del 16q12.1 y se extendió hasta. 16q13 Una chica de rasgos somáticos típicos de TBS, retraso en el desarrollo, y una translocación compleja que implica los cromosomas 2, 11, 16 y (CM Powell, observación personal) también se encontró tener una deleción que se extendía desde el medio de 16q12.1 a la mitad de 16q13 (RC de Michaelis, datos no publicados).
Si uno combina las regiones implicadas por las anomalías cromosómicas en estos pacientes, la región consenso para el gen de TBS es el distal 1-1,2 Mb de 16q12.1 banda. Esto es consistente con el análisis de haplotipo se realiza en la familia de cuatro generación discutido anteriormente. Análisis de haplotipos de esta familia fue consistente con el gen de TBS está localizado en 16q12.1, entre los marcadores D16S300 y D16S415 (RC de Michaelis, datos no publicados).
Utilizando un enfoque de gen candidato, Kohlhase et al encontraron mutaciones en el gen Sall1 situado en 16q12.1 en tres miembros afectados de una familia de dos generaciones y en un caso esporádico del TBS.
En la familia, había una deleción heterocigota solo par de bases, 1377delC, en los tres sujetos afectados. Esta mutación se predijo para causar un desplazamiento del marco, que conduce a una proteína truncada Sall1. En el caso esporádico había un C heterocigotos → Una mutación, que convierte una serina a un codón de parada. Esta mutación también se prevé que dar lugar a una proteína truncada Sall 1.
La proteína Sall1 contiene nueve C2H2 dominios de dedo de cinc y un dominio de cinc C2HC, así como glutamina, prolina, alanina, y dominios ricos en serina parecidas a las que caracteriza la SP1 y EGR familias de factores de transcripción. Sall1 se expresa en todos los órganos afectados en pacientes con el TBS, sugiriendo que es más probable un trastorno único del gen. En Drosophila, se requiere sal para el desarrollo de la cabeza posterior, segmento de la cola anterior, el sistema traqueal de las larvas, y el ala adulta. Es uno de los objetivos del gen Antennapedia homeóticos en el disco imaginal pierna, y parte de la cascada de señalización de hedgehog/decapentaplegic en el disco imaginal de ala. Genes Sal-como en el ratón, Xenopus y medaka se expresan durante el desarrollo del sistema nervioso central, la integridad física, o brotes de aletas, los riñones, el corazón y el oído interno. Sall1 se expresa durante el desarrollo del cerebro del feto, aunque no se ha especificado una función específica en el desarrollo del cerebro. Sin embargo, esto sugiere que un déficit en la función Sall1 también puede ser la base del retraso mental visto en varios pacientes con el TBS.
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- Más información sobre TBS: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1445/ https://www.omim.org/entry/107480?search=townesbrocks%20syndrome&highlight=brock%20syndromic%20towne%20syndrome%20town esbrock