INFORMACIÓN BÁSICA: Síndrome de Sheehan (SS), (ORPHA:91355/OMIM: /CIE-10:).- El SS descrito por primera vez en 1937 por HL Sheehan, es el nombre que se le dio a la necrosis de la glándula hipófisis como consecuencia de una hemorragia obstétrica acompañada de un colapso circulatorio intenso que conlleva a la aparición de hipopituitarismo generalizado en el posparto. Las áreas necróticas de la adenohipófisis posteriormente se organizan y forman una cicatriz fibrosa. La destrucción extensa de estas células resulta en un grado variable de hipopituitarismo en un tiempo muy variable que oscila de días a años. Por consiguiente, es importante para el obstetra y el médico general reconocer este síndrome, ya que la pérdida aguda del funcionamiento de la adenohipófisis en un período de tiempo variable después del parto, puede ser fatal si no se realiza un reemplazo hormonal y se continúa posteriormente, y por el resto de la vida, con tratamiento hormonal indicado según la deficiencia que se haya generado. Por otra parte, el hipopituitarismo tratado de manera inadecuada produce una aterosclerosis prematura, aumentando la mortalidad en este tipo de pacientes. La frecuencia del SS ha disminuido en los últimos años, principalmente en los países desarrollados, debido a un mejor cuidado obstétrico. Actualmente, el síndrome es considerado una consecuencia poco común de un cuadro hemorrágico obstétrico. Sin embargo, es un cuadro a tener en cuenta en pacientes que presentan hemorragia posparto ya que se ha descrito que 25% a 32% de las pacientes con sangrado severo asociado con el parto presentará algún grado de panhipopituitarismo. En referencia a la patogénesis de este síndrome, no hay duda de que el proceso básico es el infarto secundario a la ausencia de flujo sanguíneo en el lóbulo anterior de la glándula pituitaria. No obstante, no se tiene la certeza de si éste es resultado de vasoespasmo, trombosis o compresión vascular. Al final del embarazo, la glándula pituitaria está significativamente aumentada de tamaño (principalmente por hiperplasia de las células secretoras de prolactina); por lo que este aumento de tamaño podría ejercer un efecto de compresión de los vasos sanguíneos, lo que los haría más susceptibles a la hipoperfusión con bajo aporte de oxígeno y otros nutrientes a la glándula en situación de colapso circulatorio.
De otra parte, se ha planteado que las células de la adenohipófisis en la mujer embarazada pueden ser más susceptibles de lo normal a la isquemia, en lugar de ser el resultado de ambos factores. Por su parte, otros autores han sugerido que la necrosis pudiera ser secundaria a trombosis primaria debido a la agregación plaquetaria en las células endoteliales lesionadas. Por el contrario, la presencia o ausencia de vasoespasmo no ha podido ser confirmada por investigación microscópica.
Por otro lado, la glándula pituitaria no puede regenerarse, por lo cual no es posible que se formen células nuevas para reemplazar las células necróticas que son substituidas por células cicatrizales.
La función glandular puede ser mantenida por aproximadamente 50% de la glándula, pero un hipopituitarismo parcial o total se presenta cuando hay pérdida de 75% y 90% de las células de la adenohipófisis, respectivamente.
Las pacientes tienen diferentes grados de hipopituitarismo desde el panhipopituitarismo hasta deficiencias pituitarias selectivas. Además, el diagnóstico del SS puede ser difícil.
Éste se centra en la evidencia clínica de hipopituitarismo en una mujer con historia de hemorragia posparto. La falla en la lactancia las dificultades para ésta son los síntomas iniciales comunes de este síndrome. Asimismo, muchas mujeres también reportan amenorrea u oligomenorrea después del parto. En algunos casos, el diagnóstico no se realiza sino hasta años después, cuando ocurren alteraciones secundarias al hipopituitarismo como el hipotiroidismo secundario o la insuficiencia adrenal secundaria; éste último, consecuencia de una situación de estrés como el producido por infecciones o cirugías.
La deficiencia en hormonas específicas de la anterohipófisis causa una variedad de síntomas. Por ejemplo, la deficiencia de corticotropina (ACTH) produce debilidad, fatiga, hipoglicemia o letargo; la insuficiencia de gonadotropina usualmente provoca la aparición de amenorrea, oligomenorrea, oleadas de calor o disminución en la libido; y la carencia de la hormona del crecimiento produce síntomas vagos incluyendo fatiga, disminución en la masa muscular y deterioro en la calidad de vida. Adicionalmente, se encontrarán niveles bajos de hormonas pituitarias (hormona luteinizante, corticotropina y tirotropina) al igual que hormonas en las que ésta actúa (cortisol y tiroxina).
Es por esto que las pruebas de estimulación (hipoglicemia inducida por insulina o metirapone) son a veces necesarias para el diagnóstico en la fase aguda o en situaciones en las que se sospecha una deficiencia parcial. Por otro lado, la hiponatremia es poco común en la presentación aguda del síndrome. Aún así, hay varios mecanismos por los cuales el hipopituitarismo puede resultar en hiponatremia. El hipotiroidismo puede causar disminución en el aclaramiento del agua libre con la hiponatremia subsecuente.
La deficiencia de glucocorticoides puede también causar disminución en el aclaramiento del agua libre independiente de vasopresina. El hipopituitarismo por sí mismo puede estimular la secreción de vasopresina y causar una severa secreción inapropiada de la hormona antidiurética, la cual puede también producir hiponatremia.
Ahora bien, el nivel de potasio en estas situaciones es normal, debido a que la producción adrenal de aldosterona no es dependiente de la pituitaria. De otra parte, la tomografía computarizada o una resonancia magnética usualmente no son útiles en la fase aguda. La imagen característica es la de “silla turca vacía”, la cual aparece varios meses posteriores al evento hemorrágico.
Diagnóstico diferencial.- Se hace con causas de hipofisitis linfocitaria autoinmune que han sido descritas, ocasionalmente asociadas con el embarazo. Si no se realiza tratamiento, este desorden puede llevar al hipopituitarismo derivado de la destrucción masiva de la glándula pituitaria y su reemplazo por tejido fibrótico.
Una vez esta organización ha tenido lugar, los signos histológicos pueden ser similares a los del síndrome de Sheehan, aunque la patogénesis es totalmente diferente. Por otra parte, el hipotiroidismo secundario es clínicamente idéntico al hipotiroidismo primario.
No obstante, los pacientes con hipotiroidismo causado por hipopituitarismo tienen niveles bajos de T3 y T4 con valores normales o inapropiadamente bajos de TSH.
Diagnóstico: Es preciso establecer con certeza la existencia de hipopituitarismo antes de comprometer al paciente en un tratamiento de reposición hormonal para toda la vida.
Debe buscarse la evidencia de anomalías estructurales hipofisarias y de deficiencias hormonales. Las radiografías simples de la silla turca y la exploración formal del campo visual pondrán de manifiesto los tumores. El procedimiento de elección en el diagnóstico de los adenomas hipofisarios es la TAC o la RMN de alta resolución con medios de contraste. Si no se dispone de TAC de alta resolución se puede emplear la politomografía de la silla turca. La tomografía por emisión de positrones es un instrumento de investigación utilizado en unos pocos centros especializados. La angiografía cerebral sólo está indicada cuando otras técnicas radiográficas señalan la posibilidad de anomalías vasculares o aneurismas periselares. La proyección lateral focal en la radiografía simple de la silla turca sigue siendo un procedimiento razonable de detección selectiva para los macroadenomas hipofisarios con un diámetro >10 mm cuando no se tiene acceso a los centros neurorradiológicos modernos.
Cuando se sospecha un panhipopituitarismo, la evaluación inicial debe dirigirse a detectar deficiencias de TSH y ACTH, porque ambas patologías son potencialmente peligrosas para la vida.
Evaluación de la función tiroidea: Los niveles de tiroxina (T4), triyodotironina (T3) y TSH se pueden determinar mediante radioinmunoensayo. Todos los niveles deben estar bajos, puesto que los niveles elevados indican una anomalía primaria de la glándula tiroides. La administración de 200 a 500 mg de hormona liberadora de tirotropina (TRH) sintética por vía i.v. a lo largo de 15 a 30 seg puede ayudar a diferenciar a los pacientes con una disfunción hipotalámica de los que tienen una disfunción hipofisaria intrínseca. Los niveles máximos de TSH en respuesta a la TRH se observan por lo general 30 min después de la inyección. Puede observarse un retraso en la elevación de los niveles de TSH en pacientes con enfermedad hipotalámica.
Por desgracia, algunos pacientes con enfermedad hipofisaria primaria tendrán también este tipo de respuesta de TSH anormal. Otros pacientes con enfermedad hipofisaria pueden no tener aumento alguno de los niveles de TSH en respuesta a la TRH.
Evaluación de la secreción de ACTH: Algunos Pacientes con hiposuprarrenalismo presentan niveles basales de cortisol sérico dentro del intervalo normal, pero tienen una reserva hipofisaria disminuida, con respuestas menores de las normales a una o varias de las pruebas que estimulan el eje ACTH-suprarrenales.
Esta prueba es peligrosa en pacientes con panhipopituitarismo grave confirmado o diabetes mellitus y en ancianos y está contraindicada en presencia de cardiopatía isquémica o epilepsia.
Evaluación de los niveles de prolactina: Los niveles de prolactina no están descendidos en todos los pacientes con hipopituitarismo. De hecho, pueden existir niveles elevados en trastornos hipotalámicos, lo que libera a las hormonas lactotróficas de los efectos inhibidores de la dopamina. La hiperprolactinemia resultante suele asociarse con hipogonadotropismo e hipogonadismo secundario.
Evaluación de los niveles de GH: En los adultos no se recomienda la detección selectiva rutinaria de la deficiencia de la GH, porque no es costumbre someterles a tratamiento, aun cuando se detecte, a no ser en caso de baja estatura y cuando el cierre de las epífisis no haya tenido lugar. Los niveles normales de factor de crecimiento I análogo a insulina (IGF-1) indican que no existe deficiencia de GH; por otra parte, los valores bajos no demuestran que exista deficiencia de GH. Las determinaciones de GH suelen ser útiles en los niños, pero sólo si se realizan después de algunos de los diversos estímulos de provocación existentes. Dado que las respuestas son generalmente anormales en pacientes con una función tiroidea o suprarrenal reducida, la exploración sólo debe llevarse a cabo tras un tratamiento de reposición suficiente.
No se ha establecido la utilidad de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) exógena para evaluar la secreción de GH. Debe destacarse que las pruebas de provocación tal vez no pueden detectar defectos más sutiles en la regulación de la liberación de GH.
Evaluación de los niveles séricos de LH y FSH: La determinación de estas hormonas en el estado basal es muy útil para la evaluación del hipopituitarismo en las mujeres posmenopáusicas que no toman estrógenos, en las cuales las concentraciones de gonadotropinas circulantes son normalmente altas (>30 mUI/ml). La determinación de los niveles basales de LH y FSH tiene menos utilidad en otros pacientes.
Aunque los niveles de gonadotropinas son bajos en el panhipopituitarismo, existe solapamiento con los intervalos normales para LH y FSH. La administración exógena de GnRH no es útil para distinguir los trastornos hipotalámicos primarios de los trastornos hipofisarios primarios.
Evaluación de varias hormonas: La exploración de la reserva hipofisaria para varias hormonas simultáneamente es el método más eficiente para evaluar la función hipofisaria. Para este fin se dispone de varios test de estimulación y provocación.
Deficiencias selectivas de hormonas hipofisarias: Las deficiencias selectivas de hormonas hipofisarias pueden representar una etapa temprana en el desarrollo de un hipopituitarismo más generalizado. En estos pacientes es preciso observar la aparición de signos de otras deficiencias de hormonas hipofisarias, y debe evaluarse radiográficamente la silla turca a intervalos regulares en busca de signos de un tumor hipofisario.
Deficiencia aislada de GH: Es responsable de muchos casos de enanismo hipofisario. Aunque una forma dominante autosómica de deficiencia completa de GH está asociada con una deleción del gen estructural de la GH, estos defectos parecen explicar sólo una minoría de los casos. La involución común de la GH relacionada con la edad representa un papel en la sarcopenia.
Deficiencia aislada de gonadotropina: Se produce en varones y mujeres y es preciso distinguirla del hipogonadismo primario. Por lo general existe un hábito eunucoide. Los pacientes con hipogonadismo primario tienen niveles elevados de LH y FSH, mientras que los que tienen deficiencia de gonadotropina presentan niveles bajos o indetectables. Aunque la mayoría de los casos de hipogonadismo hipogonadotrófico implican deficiencias tanto de LH como de FSH, en casos raros está disminuida sólo la secreción de una de las gonadotropinas. La deficiencia aislada de la gonadotropina tiene que ser diferenciada de la amenorrea hipogonadotrófica secundaria al ejercicio, a la dieta o a estrés psicológico. Aunque la historia puede servir de ayuda, el diagnóstico diferencial puede ser imposible en algunos casos.
Síndrome de Kallmann: (hipogonadismo en varones), la carencia específica de GnRH suele estar asociada con defectos en la línea media facial, como anosmia, ceguera para el color y labio o paladar hendidos. Los estudios embriológicos muestran que las neuronas de la GnRH se desarrollan originariamente en el epitelio de la placoda olfatoria y migran hacia la región septal-preóptica del hipotálamo al principio del desarrollo. Al menos en algunos casos, los defectos génicos, localizados en el cromosoma X en la forma del trastorno ligada con ese cromosoma, y denominada KALIG-1 (Kallmann’s syndrome interval gene 1), se han encontrado en las proteínas de adhesión que facilitan esa migración neuronal.
Deficiencia aislada de ACTH: Es una entidad clínica rara. Los síntomas de debilidad, hipoglucemia, pérdida de peso y disminución del vello axilar y púbico sugieren el diagnóstico. Los niveles plasmáticos y urinarios de esteroides son bajos y aumentan hasta valores normales tras el tratamiento con ACTH. No hay signos clínicos o de laboratorio de otras deficiencias hormonales.
Deficiencia aislada de TSH: Es probable cuando existen rasgos clínicos de hipotiroidismo, los niveles plasmáticos de TSH no están elevados y no hay otras deficiencias de hormonas hipofisarias. Los niveles plasmáticos de TSH determinados mediante inmunoanálisis no siempre son inferiores a los normales, lo que sugiere que la TSH secretada es biológicamente inactiva. La administración de TSH aumentará los niveles de hormona tiroidea. La deficiencia aislada de prolactina se ha observado raras veces en mujeres que dejan de producir leche después del parto. Los niveles basales de prolactina son bajos y no aumentan en respuesta a estímulos de provocación como la TRH.
Tratamiento: En la mayoría de los casos, las carencias hormonales del hipopituitarismo se tratan con la administración de las hormonas deficitarias propias de los órganos diana afectados (tiroides, suprarrenales, ovario, etcétera). Es importante que se comience por sustituir los glucocorticoides antes que las hormonas tiroideas, para evitar una crisis suprarrenal. La reposición de hormonas hipofisarias se precisa en dos circunstancias: la primera con tratamiento de GH en los pacientes con déficit de hormona del crecimiento y la segunda con gonadotropinas exógenas para estimular la función gonadal en pacientes hipogonádicos que deseen fertilidad. En este caso, la paciente fue egresada con levotiroxina 100 mg cada 24 horas, prednisona 5 mg, dos cada 24 horas, con LH 7.8 mul/mL, con cortisol 52 mg/dL, con hormona adrenocorticotropa (ACTH) y un reporte pendiente de perfil tiroideo. Al presentarse con el endocrinólogo, éste aumentó la dosis de prednisona 7.5 g, dos cada 24 horas, de levotiroxina 100 mg, dos cada 24 horas, de estrógenos por 21 días, para poder continuar con clormadiona.
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