Síndrome de Prader-Willi

INFORMACIÓN BÁSICA: • Síndrome de Prader-Willi (SPW). (OMIM 176270)- El SPW es un trastorno congénito no hereditario y poco común. No está relacionado  con el sexo, raza  o condición  de vida y su incidencia es aproximadamente de 1:10.000 nacidos. Fue descrito por primera vez en 1956 por los doctores Prader, Labhart y Willi.  En los años siguientes, el desarrollo de la genética permitió definir el mecanismo  implicado  en  la  aparición del síndrome. Destacan los estudios  de  Ledbetter, Butler y Palmer y Nicholls, quienes relacionaron la aparición del mismo con deleciones en una región concreta del brazo largo del cromosoma  15 procedente del padre.  En  1993 Holm,  tras un estudio multicéntrico, publicó los criterios vigentes para su diagnóstico.

Sinónimos: Síndrome  de  Labhart Willi,  Síndrome  de  Prader  Labhart Willi  Fancone o Síndrome de Distrofia Hipogenital con tendencia a la  Diabetes.

Genética: El origen del  SPW  se debe a alteraciones genéticas en una región del cromosoma 15. En condiciones normales, cada cromosoma está formado por dos copias de genes: una de la madre y otra del padre. Estos genes son activados o inactivados de forma diferente, según procedan del padre o de la madre, por un  proceso  conocido como imprinting. En las personas con SPW se produce la pérdida o inactivación de los genes de la región  15q l 1 -q13 del brazo largo del cromosoma  15  heredado del padre, y los procedentes  de la madre son inactivados por el imprinting. El resultado final es la ausencia de función de los genes de dicha región. En  el 70% de los casos, la falta de la copia paterna está causada por una deleción  «de novo «, es decir, por una pérdida física de los genes de la  región 15q 11- q13.  Esta pérdida se produce de forma esporádica durante los fenómenos de división celular y da lugar a un cromosoma con una sola copia de genes para la región  qll-q13  que procede  de  la madre  y  que  están  anulados funcionalmente  por el imprinting (véase: Imagen con fines  Didácticos).

En el 25% de los casos, existe un cromosoma 15 con dos copias de las regiones q11-q13, pero ambas procedentes de la madre. Esta situación se conoce como disomía uniparental materna, y también es la consecuencia  de una alteración en  el proceso  de división celular. Como resultado del irnprinting, las dos copias de  genes maternos están inactivadas, por lo que no se expresan. Estos pacientes SPW que no muestran deleciones citogenéticas, Nicholls et al., realizaron el sorprendente descubrimiento de que ambos cromosomas 15 intactos, pueden ser de origen exclusivamente materno y ninguno paterno. Esta situación rara, se la denomina disomia uniparental, sugiriendo que el desarrollo humano normal requiere que un gen o varios genes en la región 15-q11-q13 deben ser heredados de ambos progenitores y no de uno solo.

Aproximadamente en un  3-4% de pacientes con SPW, el mecanismo  genético  responsable son las alteraciones en el imprinting: los genes procedentes del padre  son identificados como matemos, por lo que son inactivados y no funcionan. En estos raros casos, la alteración  genética es heredada, pudiendo ser portador uno  de los progenitores del paciente u otros miembros de su familia e incrementándose notablemente el riesgo de recurrencia. Y  por último, en menos de un 1%, el SPW puede ser consecuencia de una reorganización cromosómica en la que se produce una translocación.

Además de las alteraciones genéticas descritas, se sospecha que una disfunción del hipotálamo (parte del cerebro implicada,  entre otras funciones, en la regulación del apetito y la temperatura) puede ser responsable de algunas de las manifestaciones clínicas, aunque esto todavía no ha podido demostrarse.

Características biomédicas, psicológicas, conductuales y sociales

Características biomédicas: Las manifestaciones clínicas fundamentales del SPW (Tabla 56) incluyen hipotonía muscular y problemas para la alimentación en su primera etapa, desarrollo  mental bajo, hiperfagia (ingesta compulsiva de alimentos y apetito insaciable) y  obesidad a partir de los dos años, acompañados de talla baja y rasgos físicos peculiares.

La  hipotonía  es lo más llamativo durante el periodo neonatal y  los primeros meses de vida, afectando sobre todo a la nuca y al tronco y generando serios problemas para la alimentación. En los años siguientes, el tono mejora progresivamente, dando paso a la aparición de deformidades como escoliosis (desviación de  la columna vertebral), genu valgo (mala alineación de los miembros inferiores) y pies planos valgos. La escoliosis es paralítica, en relación con la hipotonía, y progresiva, coincidiendo en su aparición con la adquisición de la marcha.

Suelen presentar una talla y peso bajos al nacimiento, con una velocidad de crecimiento enlentecida  que compromete la talla final adulta.

La falta de desarrollo  y función de los órganos sexuales (hipogonadismo), así como una respuesta disminuida o retrasada a la hormona del crecimiento (GH), son algunos de los mecanismos responsables  de la talla baja de estos pacientes.

Entre los 2 y los 4 años, el tono muscular va mejorando, pasando a un primer plano el problema del exceso de apetito, con hambre insaciable y obsesión por la comida. A partir de entonces la obesidad es el principal problema médico de estos pacientes. La grasa se acumula, sobre todo, en el tronco y región proximal de las extremidades. La obesidad grave puede dar lugar a complicaciones clínicas como intolerancia a la glucosa (resistencia la insulina), diabetes mellitus tipo 1, sedentarismo o alteraciones respiratorias (apnea del sueño, que puede ser grave y causar la muerte) y empeorar otros problemas asociados, tales como la escoliosis u osteoporosis.

La presencia de genitales externos poco desarrollados o hipoplásicos,  criptorquidia en los niños y labios menores pequeños en las niñas son muy  frecuentes. En los niños, el escroto puede ser hipoplásico  o incluso bífido, aunque el pene suele ser normal. El desarrollo puberal  generalmente no alcanza un  estadío adulto, si bien la adrenarquia (desarrollo del vello sexual secundario) está  presente tanto en niños como en niñas. En estas últimas, es habitual la amenorrea  primaria u oligomenorrea. La pubertad puede retrasarse o adelantarse y es generalmente incompleta. No se han descrito casos de fertilidad, al no existir ovulación en las niñas ni espermatogénesis en los niños.

Es un hecho habitual que los pacientes con SPW sufran alteraciones de la arquitectura del sueño, como retraso en el comienzo del mismo, despertares frecuentes, aumento del número de ciclos REM-NO REM y fragmentación del sueño REM. Estas anomalías del sueño parecen independientes de trastornos respiratorios y pueden indicar déficits de los mecanismos cerebrales implicados en la regulación del ciclo sueño-vigilia. Los trastornos respiratorios que aparecen durante el sueño posiblemente están relacionados con la obesidad o con una disfunción hipotalámica.

Los más frecuentes son: ronquido, taquipnea (frecuencia respiratoria más rápida de lo habitual), apneas del sueño (paradas respiratorias de más de 10 segundos de duración, durante las cuales se produce una bajada del oxígeno en  sangre y sobrecarga cardíaca). Otro rasgo característico del SPW es la hipersomnia diurna, es decir, la somnolencia continua, sobre todo en situaciones monótonas; véase  la tabla 54.

En el SPW pueden haber anomalías congénitas asociadas como hexadactilia (presencia de  seis  dedos), displasia  de caderas, malformaciones  de  los pies, craneosinostosis  (fusión precoz  de  los huesos  de  la cabeza con crecimiento asimétrico de la  misma), reflujo urinario y otras.

Algunos de los rasgos físicos más típicos son los  ojos almendrados, cabeza estrecha, estrabismo, pies y manos pequeños, con dedos  en forma de cono y borde cubital recto, piel y cabello poco pigmentado y saliva  espesa.

Es típica la boca pequeña con los labios finos,  descrita  como  «boca  de  carpa», en  la que  habitualmente aparecen rágades («boqueras»)  que  pueden infectarse por hongos y virus.

 La secreción salival es escasa y espesa, lo que  favorece la caries. La erupción dentaria suele estar retrasada, pudiendo aparecer  malformaciones dentarias e incluso anodoncias (ausencia de algunas piezas dentarias).

La malaoclusión es la norma y la práctica  de hábitos  como la rumiación  de la comida, el bruxismo, la onicofagia y la introducción de objetos extraños en la boca, favorece la aparición de lesiones dentales e infecciones. Los problemas en la regulación  de la temperatura, sobre todo en los primeros años, y la alta resistencia  al dolor son hechos frecuentes que pueden dificultar y retrasar el diagnóstico de infecciones, aumentando el riesgo potencial de las mismas.

 Características psicológicas

– Características psicomotoras: El desarrollo psicomotor es lento  en todas las áreas. Presentan un bajo tono  muscular y poca capacidad para realizar tareas que requieren ejecución motora.

Características especiales.- Podemos dividir las alteraciones que se producen en el síndrome de Prader-Willi en tres grupos: alteraciones somáticas y  estructurales, alteraciones de conducta, y otras alteraciones.

Dentro de las alteraciones somáticas y estructurales se diferencian los distintos tipos que se exponen a continuación.

– Neurológicas: Las más habituales son la hipotonía muscular y la disfunción  hipotalámica. La hipotonía muscular, que se produce por un  aumento de la masa grasa y una disminución de la masa magra, explica la dificultad durante la época de lactancia para aumentar de peso debido a la pobre succión. Son niños que duermen  mucho y apenas movilizan las extremidades. La hipotonía mejora durante los primeros meses, por lo que van recuperando la capacidad de succionar y, así, aumentan de peso. Tanto la  hipotonía muscular como la baja talla se relacionan con un déficit de la hormona de crecimiento (GH). Por otra parte, aunque clínicamente parece evidente la existencia de una disfunción hipotalámica, en estudios post mortem no se han encontrado neurotransmisores afectados ni lesiones específicas  a nivel hipotalámico. También se han detectado deficiencias en el sistema nervioso autónomo relacionadas con esta disfunción; algunas de ellas son: disminución de la salivación, mayor  tolerancia al dolor (difícilmente lloran), dificultades en la termorregulación (desarrollan fiebre más lentamente que otros  niños) y alteraciones del sueño (muchas veces se despiertan a  media noche, juegan un rato y se vuelven a dormir). Eiholzer expone en uno de sus libros publicado en 2006 que parece ser que estos niños tienen menos masa muscular  porque tienen menos movilidad. Si se hace más actividad física, se desarrolla más el sistema muscular, lo que conlleva un  mayor consumo energético, que deriva también en un mayor  gasto energético.

– Craneofaciales y oftalmológicas: Van apareciendo progresivamente a lo largo del crecimiento y son: diámetro bifrontal estrecho, apertura palpebral en  forma de almendra, ojos ovalados con inclinación antimongoloide, epicanto, nistagmus, labio superior delgado, hipopigmentación de pelo, ojos y piel en relación con otros miembros de la familia. También presentan alteraciones dentales como caries, y es característica la formación de saliva muy espesa, que se les deposita en las comisuras de los  labios generando boqueras y costras.

– Crecimiento y talla: En el nacimiento tanto el peso como la talla son normales; sin  embargo, a partir de la segunda mitad de la segunda década de  la vida, empieza a ser evidente este retraso en el crecimiento.

La baja talla se relaciona con déficit en la GH, hormona que  a su vez está mediada por IGF-1, factor 1 de estimulación de insulina, el cual presenta niveles bajos en niños afectados por  este síndrome. Sin embargo, hay casos en los que los niveles  de GH son normales y su transporte también es correcto, pero  no existe respuesta a este impulso, posiblemente por el fallo  hipotalámico. La talla media que alcanzan los hombres está en 152-155 cm,  mientras que las mujeres entre 146 y 148 cm. Se ha  visto que el crecimiento de pies y manos también es lento.

– Musculoesqueléticas: Las más comunes son la escoliosis, que se presenta a cualquier  edad durante la infancia, y la cifosis, que se manifiesta en adolescentes y adultos jóvenes. En un 10% de los casos también se  produce displasia en la cadera. Las últimas publicaciones sitúan la prevalencia de la escoliosis alrededor del 37,5%, siendo  mayor esta prevalencia en la edad escolar que en la preescolar.

Frecuentemente aparece osteoporosis por una disminución  de la densidad mineral ósea total. Los factores que influyen en la generación de la osteoporosis son el hipogonadismo, el déficit de GH y de IGF-1, la hipotonía muscular y la inactividad  física.

 -Hiperfagia y obesidad: Ambas manifestaciones comienzan entre los 2 y los 6 años de  edad. La hiperfagia se produce por un fallo a nivel hipotalámico que hace que los afectados por este síndrome no dispongan  de unos mecanismos correctos del control de la saciedad. Sin embargo, existen algunas evidencias que sugieren que el material genético contenido en el cromosoma 15 podría estar relacionado con la conducta compulsiva (intensa preocupación por la alimentación, ausencia de la saciedad e incesante búsqueda de alimentos) ante el alimento en estos pacientes a través de una alteración en la síntesis, liberación, metabolismo, transporte, actividad intrínseca o recaptación de neurotransmisores específicos, o a una alteración en el número o distribución de los receptores involucrados en la modulación de los mecanismos de retroalimentación. Entre los probables candidatos están los mecanismos GABA minérgicos, serotoninérgicos y neuropeptidérgicos, como la leptina, ghrelina, neuropéptido Y (NPY), péptido pancreático (PP), colecistoquinina y péptido tipo glucagón 1 (GLP1).

Otros estudios: muestran datos relativos al trastorno bipolar apuntando que este trastorno suele producirse en niños de carácter tranquilo, tímidos e introvertidos y que presentan un coeficiente de inteligencia entre normal y borderline, mientras que el trastorno psicótico se da más en niños de carácter más activo,  extrovertidos, con mayor irritabilidad y más estrictos con sus rituales, los cuales presentan un retraso entre severo y moderado.

También pueden sufrir otras alteraciones a nivel bucal, ortopédico, respiratorio y de la piel.

Criterios Diagnósticos: Los criterios actuales para el diagnóstico de SPW, descritos por Holm en 1993, se basan en las características clínicas y citogenéticas fundamentales del síndrome (Tabla 59). Se agrupan en «criterios mayores» y «criterios menores», cada uno de los cuales se valora con uno y medio punto respectivamente.

Para establecer el diagnóstico de SPW en niños menores de 3 años se requieren  5 puntos, de los que al menos 4 deben pertenecer a los «criterios mayores». En pacientes  mayores de  3  años  son necesarios  8 puntos,  de  los  que  al menos  5  correspondan a los «criterios mayores». Véase la tabla 2. Deben tenerse en cuenta, además, otras características clínicas que no puntúan, a las que se las ha denominado “criterios de apoyo”,  pero sirven de refuerzo para la sospecha diagnóstica, tales como: alto umbral de dolor, dificultad para el vómito, temperatura inestable, sensibilidad alterada a la temperatura, escoliosis, adrenarquia precoz, osteoporosis, gran destreza en rompecabezas y normalidad de los estudios neuromusculares.

En 2001, Gunay-Aygun et al. propusieron una serie de modificaciones sobre los criterios diagnósticos elaborados por Holm orientadas a efectuar una correcta derivación de los pa­cientes hacia un diagnóstico genético que permita determinar la existencia del síndrome con exactitud. Pretendían con ello que la selección de pacientes para someter a diagnóstico gené­tico fuese más acertada que con los criterios existentes hasta el momento, ya que se vio que algunos no eran muy exactos. Para probar la validez y sensibilidad de los criterios diag­nósticos publicados antes, revisaron a todos los pacientes que estaban diagnosticados genéticamente de SPW –un total de 90– y fueron comprobando para cada uno de ellos la ausencia o presencia de los de los criterios mayores, menores y de apoyo.

Estudios neuromusculares normales.

La sensibilidad de los “criterios mayores” fue variable: desde el 49% para características faciales, hasta un 98% para las de retraso del desarrollo. El retraso en el desarrollo global y la hipotonía neonatal fueron los dos criterios que más sensibili­dad presentaron, llegando a existir en más de un 98% de los pacientes.

Criterios mayores, menores y de apoyo. Los criterios referidos a problemas de succión en la infancia, exceso de ganancia de peso en un año, hipogonadismo e hiperfagia se dieron en el 93% de los pacientes

En cuanto a los “criterios menores”, un 37% de los pacientes presentaron problemas de sueño y apneas, y hasta un 97% pre­sentaron problemas en el habla y la vocalización.

Las sensibilidades de 8 de los “criterios menores” fueron ma­yores que la sensibilidad de los rasgos faciales característicos, a pesar de ser éstos un criterio mayor.

Lo más significativo fue que en 15 de los 90 pacientes que habían sido diagnosticados genéticamente no se encontraron criterios de diagnóstico clínico retrospectivamente, lo cual puede poner de manifiesto un cierto sesgo en la elaboración de estos criterios clínicos.

Cuando se comparó la sensibilidad de cada criterio en función de ser un paciente con deleción o con disomía uniparental materna, no se encontraron diferencias significativas excepto en el criterio de hipopigmentación, que presentó un 18,8% de los pacientes con disomía uniparental materna determinada genéticamente frente a un 56% de los diagnosticados con deleción; y en el criterio de ojo con forma de almendra, cuyos porcentajes fueron del 55% y el 80,7%, respectivamente.

Debe sospecharse el diagnóstico en niños menores de 3 años que tienen 5 puntos (3 para criterios mayores), y 5 o más  deben ser los criterios mayores en niños mayores de 3 años con 8 puntos.

A la vista de estos resultados, Gunay-Aygun et al., sugirieron unos “criterios nuevos” para proceder a la realización del test de ADN de forma inmediata (Tabla 60). Con esta modificación, lo que se pretendió fue encaminar el diagnóstico hacia un criterio genético, permitiendo así una intervención más temprana en el tratamiento del SPW.  Los siguientes criterios para diagnosticar el SPW está basado en Holm et al (Pediatrics 91, 398, 1993). Debido a que los bebés y niños tienen menos síntomas que los adolescentes y adultos con SPW, el sistema de puntuación difiere con la edad.

La mayoría de los casos de SPW ocurren esporádicamente. Sin embargo, algunos pacientes son portadores de una translocación desbalanceada que involucra al cromosoma 15, con deleción de la región crítica en el alelo paterno. Otros, tienen una translocación Robertsoniana balanceada con DUP15 materna y un tercer grupo, presenta una deleción de la región crítica derivada de translocaciones familiares que involucran el cromosoma 15, pero cuyos puntos de quiebre estarían lejanos de la región crítica.

Ante la diversidad de manifestaciones clínicas que subyacen a estas afecciones es necesario, en primer lugar, confirmar que el cuadro clínico del paciente se relaciona con alguna de las alteraciones descritas en la región crítica de 15q11-13. Siendo así, que las últimas recomendaciones para un correcto diagnóstico genético del SPW consisten en establecer, en primer lugar, un cariotipo para reconocer las reorganiza­ciones cromosómicas; en segundo lugar, realizar de forma sis­temática a todos los recién nacidos que presenten hipotonía severa el test de metilación como prueba inicial del cribado y, en tercer lugar, si se obtiene un resultado de test de metilación positivo, debe realizarse una prueba de FISH, técnica de hibri­dación in situ (fluorescence in situ hibridation), para ver si el fallo se debe a una deleción. Si en este test no se detecta la pre­sencia de una deleción, entonces se debe realizar un análisis de microsatélites que permita diferenciar si ambos cromosomas provienen del mismo origen parental (disomía uniparental ma­terna), o si su origen es biparental (fallo del imprinting).

Técnicas de diagnóstico.- El diagnóstico molecular se lleva a cabo a partir de sangre periférica del individuo con sospecha clínica y de sus padres. A partir de esta muestra de sangre se hacen una serie de tratamientos que consisten en:

1. a) realizar un cultivo celular para observar los cromosomas y hacer el estudio citogenético, y
2. b) extracción de ADN para el análisis molecular.

 Una vez hecho este procesamiento inicial ya se pueden aplicar las diferentes técnicas de estudio con objeto de valorar si existe alguna alteración genética.

El tiempo que puede transcurrir hasta la obtención de los resultados finales del estudio molecular oscila entre uno y tres meses, tiempo que viene determinado por las técnicas que deban aplicarse hasta conseguir un diagnóstico correcto.

Las técnicas disponibles actualmente y que pueden realizar los laboratorios de genética para caracterizar las alteraciones genéticas asociadas al SPW son:

– Análisis cromosómico (cariotipo): Para realizar esta técnica es necesario sangre del paciente. Consiste en observar si los cromosomas de un individuo (cariotipo) son normales o presentan reordenaciones cromosómicas que pudieran afectar a la región del SPW. Es conveniente realizar el cariotipo de alta resolución aunque, sin embargo, este análisis es insuficiente para detectar todas las deleciones, ya que puede dar falsos negativos o falsos positivos. Se puede realizar como prueba complementaria pero no es definitiva.

– Hibridación in situ fluorescente (FISH). Con esta técnica se puede detectar con bastante fiabilidad la presencia de deleción en 15q11-q13. Se realiza a partir de sangre del paciente. Tras cultivo se hacen extensiones de cromosomas metafásicos.

Se emplean las sondas D15S10 y SNRPN que hibridan con la región crítica del SPW, además de una sonda centromérica (15 alpha satélite) como control de hibridación.

Con un microscopio de fluorescencia se valoran en la preparación unas 50 metafases para cada una de las sondas empleadas, observando si la deleción está presente o ausente.

Empleando esta técnica se pueden diagnosticar únicamente los casos que presentan deleción, el 70% de los SPW. Los resultados podrán ser:

+ Ausencia de deleción: no se descarta el SPW.

+ Presencia de deleción: se confirma el SPW causado por deleción.

–Estudio de microsatelites: Para realizar este estudio es necesario ADN del paciente y de los padres. Esta técnica usa marcadores polimórficos de ADN (microsatélites) para seguir la herencia de los cromosomas 15. Determina la procedencia de los cromosomas, indicando si el hijo ha recibido un cromosoma 15 de cada progenitor (herencia biparental), o bien si sólo ha recibido cromosomas 15 maternos (disomía uniparental materna). También puede detectar si existe una deleción al no observarse marcadores paternos. Sin embargo, a veces, puede ser difícil diferenciar entre una deleción y una disomía uniparental. En estos casos el diagnóstico se realiza en combinación con la técnica de FISH, confirmando si se ha producido o no una deleción.

En este estudio se emplea la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar fragmentos del genoma (marcadores de ADN) muy variables en la población. Esta variabilidad es parecida a las huellas dactilares, cada uno tiene una combinación de fragmentos propios. Esto permite saber qué marcadores ha recibido el hijo de una pareja, el cual presentará una combinación de los marcadores que tienen sus padres.

Así, en una persona afecta con el SPW, debido a deleción o disomía uniparental materna, no se encontrarán marcadores paternos para la región 15q11-q13, sólo habrá marcadores maternos. Y en los casos de mutación de imprinting o herencia biparental se observarán marcadores de ambos progenitores.

– Expresión del gen SNRPN: Este estudio sólo necesita sangre del paciente a partir de la cual se extrae el ARNmensajero (ARNm). La presencia de ARNm indica que un gen es activo y se está expresando. El gen SNRPN, uno de los principales genes implicados en el SPW, sólo se expresa a partir del cromosoma paterno, pero en los pacientes con SPW este gen no se expresa (se ha perdido o está inactivado) y por tanto no hay ARNm del gen SNRPN.

Se emplea la técnica de RT-PCR para medir la presencia o ausencia de ARNm (expresión génica, fig. 5) Consiste en convertir sólo el ARNm del gen SNRPN, y no el de otros genes, en ADN y amplificarlo (hacer muchas copias iguales de él). Si hay amplificación quiere decir que el gen SNRPN está presente y es activo, se descarta el SPW. Si no hay amplificación, el gen SNRPN no es activo y se confirma el SPW. Para determinar la etiología se deberán realizar las otras técnicas de estudio (FISH, microsatélites y/o análisis de metilación)

–Análisis de metilación: Para realizar este estudio sólo hace falta ADN del paciente. Es la técnica más informativa ya que identifica las principales alteraciones asociadas al SPW (deleción, disomía uniparental o alteración del imprinting), pero no permite diferenciarlas entre ellas. Para ello  se debe complementar con los estudios de FISH y/o microsatélites. Se basa en el patrón de metilación que es específico según los cromosomas sean de origen paterno o materno. De modo que si el análisis de metilación muestra el patrón materno, se confirma el SPW. Si se observa un patrón normal, se puede descartar el SPW con una seguridad del 99%. En este estudio se emplea la combinación de una serie de enzimas de restricción sensibles a la metilación (actúan como si fueran tijeras) que cortan el ADN por unos lugares específicos si no están metilados. Esto da lugar a fragmentos de distinto tamaño, procediendo el menor del padre, al poder ser cortado (no está metilado), y el mayor de la madre, que no ha sido cortado (está metilado). Así, un patrón de metilación normal estará determinado por dos fragmentos de distinto tamaño, uno paterno y otro materno. En los casos de SPW sólo estará el fragmento mayor procedente de la madre, es lo que se llama patrón de metilación materno, y es característico de los pacientes con SPW. El análisis de metilación mediante la técnica de Southern blot se está realizando con diferentes sondas que valoran el estado de metilación en diferentes posiciones de la región 15q11-q13.

En resumen, dado que el diagnóstico clínico del SPW  presenta dificultades, especialmente en el primer año de vida, es aconsejable recurrir a estudios moleculares y citogenéticos que permitan precisar el diagnóstico. Se propone el análisis de metilación como primer paso en la estrategia de diagnóstico de SPW; seguido del estudio citogenético para descartar otra alteración cromosómica, cuando el cuadro clínico así lo sugiera el análisis de metilación es rápido, simple, de bajo costo y detecta un porcentaje significativo de los casos, lo que sustenta su aplicación para el diagnóstico inicial cuando existe sospecha clínica de alguno de estos síndromes. Si el análisis de metilación está alterado, se deberá realizar análisis mediante FISH y citogenética clásica. Si resulta normal, sólo se justifica realizar el estudio citogenético clásico que permita detectar otras posibles alteraciones cromosómicas.

 Consejo genético y diagnóstico prenatal: Para determinar el riesgo de recurrencia, es decir, la posibilidad  de  que unos  padres que han tenido un  hijo con SPW vuelvan a tener otro hijo afectado por el  síndrome, es necesario identificar el mecanismo genético implicado.

Los padres deben ser informados sobre el riesgo de recurrencia en su caso concreto y  conocer la  posibilidad  de diagnóstico prenatal mediante la realización de las técnicas  de metilación, FISH  y  microsatélites en muestras de líquido amniótico o biopsia  corial, así como las complicaciones derivadas de la obtención de estas muestras.  En general, cuando en la familia hay un individuo afecto con deleción o disomía uniparental materna, el riesgo de recurrencia teórico es bajo, aproximadamente un 1%. En  caso de mutación de imprinting  el riesgo es alto, de un  50%  (puesto que los padres pueden ser portadores de la mutación).

Cuando se ha observado una translocación el riesgo depende de la naturaleza de la translocación. Detección precoz de problemas médicos asociados.

La detección precoz  de  los  problemas de salud asociados al  SPW permitirá poner en marcha tratamientos y  medidas de prevención de complicaciones que  mejorarán el pronóstico y la calidad de vida de estos niños. Ello implica la valoración  temprana del paciente  por  distintos especialistas, entre otros: pediatra,  endocrinólogo, especialista en nutrición, neuropediatra, rehabilitador y fisioterapeuta, logopeda, psicopedagogo, foniatra, odontólogo, psicólogo, oftalmólogo, etc. Se recomienda incluir a estos niños (a) en un programa de atención temprana, de esta forma podrán reconocerse y compensarse de forma individualizada las  alteraciones presentes y las que puedan ir apareciendo a lo largo del desarrollo.

Los principales problemas médicos que deben buscarse en los niños con SPW,  así como algunas de las pruebas complementarias utilizadas para ello lo  resume la Tabla  61.

Pronóstico médico: Estudio del sueño: monitorización  de parámetros cardiorrespiratorios.  La esperanza de vida puede ser normal si se controla el peso, ya que la obesidad y sus complicaciones son las causas más frecuentes de enfermedad y mortalidad. En  el  ámbito psicosocial, la calidad de vida de las personas con SPW está  condicionada  en  gran medida  por el grado de retraso mental, la dificultad para desarrollar relaciones interpersonales  y  la capacidad de adaptación  a normas  y  situaciones que se salen de su rutina habitual. La comprensión del síndrome y su  aceptación y apoyo por parte de la familia y el entorno del niño son determinantes para mejorar estos aspectos.

 Tratamientos: Ámbito médico multidisciplinario: El abordaje terapéutico del SPW debe hacerse de forma multidisciplinar, ya que en el mismo deben participar distintos especialistas –endocrinólogos, neurólo­gos, psiquiatras, psicólogos, nutricionistas y cirujanos bariá­tricos– como eje principal para el tratamiento de este complejo síndrome. Dadas las numerosas enfermedades que se produ­cen simultáneamente, su tratamiento debe abordarse de forma precoz e individualizada, dependiendo de la patología a tratar. La tabla 58 resumen todas las conductas de intervención.

El retraso del crecimiento, el hipogonadismo y la obesidad, así como la criptorquia (tratándose de varones),  han sido desde su origen los principales objetivos terapéuticos del tratamiento del SPW.

Retraso del crecimiento: La principal terapia para el retraso del crecimiento es el em­pleo de la GH. Muchos enfermos del SPW tienen reducida la capacidad para secretar dicha hormona de­bido a una disfunción a nivel hipotalámico-hipofisiario. Este déficit en la hormona afecta de forma directa a la formación del músculo, al metabolismo lipídico y al crecimiento. Eilzholder señala que resulta difícil diagnosticar el défi­cit en GH en estos niños, ya que presentan sobrepeso y habi­tualmente este sobrepeso se asocia con una disminución en la producción de GH. Se piensa que no es el sobrepeso de estos niños lo que produce el déficit en la producción de la hormona, sino que este déficit existe desde antes y es inherente a la pro­pia enfermedad, lo que se demuestra por el hecho de tener una masa muscular reducida, una pobre estatura, y niveles bajos de insulina e IGF-1.

Diversos estudios, principalmente en niños, han demos­trado que la terapia de reemplazamiento con GH mejora el crecimiento, aumenta la masa magra y reduce la masa grasa.

Se estima que estos niños en tratamiento aumentan su masa muscular durante los primeros 6 meses, luego se estabilizan y ya no incrementan más solo con el tratamiento de GH.

-Hipogonadismo: En la terapia del hipogonadismo existe cierta controversia a la hora de abordar el tratamiento. En todos los casos se recomien­da previamente a la administración de la terapia hormonal, una monitorización de los niveles de testosterona en hombres y de estradiol en mujeres durante el inicio de la pubertad.

-Obesidad: El control de la obesidad es otra de las dianas fundamentales en el abordaje terapéutico del SPW. La disminución de la ingesta calórica es el principal objetivo para controlar el peso, y a la vez uno de los más difíciles de conse­guir. Diferentes estudios han puesto de manifiesto que existe un menor gasto energético en estos individuos.

Se recomienda un cuidadoso seguimiento del efecto de la metformina (Glucofage®), en los niños tratados, especialmente en los púberes. Por otro lado, el orlistat (Xenical®) suele iniciarse con una dosis de 120 mg en la comida y en la cena y, posteriormente, se puede incrementar a 120 mg en desayuno, comida y cena. Durante el tratamiento deben realizarse controles de peso mensual y analítico, al principio cada 3-4 meses y después cada 6 meses. El orlistat (Xenical®) no está recomendado en sujetos <18 años; datos limitados en ancianos. Dosis > 360 mg/día no han demostrado beneficio adicional. Debido a que orlistat (Xenical®) puede disminuir la absorción de vitaminas liposolubles, se recomienda la administración diaria de suplementos multivitamínicos comunes durante el período de tratamiento, para prevenir anormalidades en la concentración sérica de vitaminas.

Las vitaminas liposolubles (A, D, E y K) deberán ser administradas como mínimo dos horas antes o dos horas después de la toma del Orlistat (Xenical®), se recomienda hacerlo antes de irse a dormir.

Criptorquidia: Puede corregirse espontáneamente durante la pubertad en algunos pacientes. En caso contrario se valorará su corrección quirúrgica mediante orquidopepsia (recolocando el testículo en la bolsa escrotal) cuando éste sea funcionante, u orquidectomía (extirpación testicular e implantación  de prótesis)  en los casos de testículo atrofiado y no funcionante. El tratamiento hormonal con  testosterona carece  de efectos  en este sentido  en  los pacientes con  SPW, pero  puede ser útil cuando el escaso desarrollo del pene plantee problemas para la micción o las relaciones de pareja. En las niñas, el tratamiento con estrógenos no es  beneficioso.

Otros problemas médicos: El tratamiento de los trastornos del sueño debe dirigirse a mejorar la higiene del sueño (horarios, posturas, dieta), identificar los momentos de mayor somnolencia diurna y planificar periodos de descanso.

– La  osteoporosis debe prevenirse y tratarse asegurando el adecuado aporte  de  calcio y vitamina D en la dieta (si es necesario mediante suplementos), ejercicio físico diario y valorando, en cada caso, los beneficios de un tratamiento hormonal  coadyuvante (estrógenos o testosterona). Las deformidades de columna y  extremidades inferiores pueden requerir, además  de  ejercicios  de  rehabilitación,  corrección ortésica o protésica.

Diagnóstico diferencial.

-Enfermedades con similitud clínica al Síndrome de Prader-Willi:

+ Osteodistrofia hereditaria de Albright.

Se denomina osteodistrofia hereditaria de Albright a un conjunto de alteraciones esqueléticas  heterogéneas, entre las cuales se incluye al seudohipoparatiroidismo de tipo Ia y al pseudo-pseudohipoparatiroidismo.

 Características: Se caracteriza por baja talla, obesidad, cara redonda y, a menudo, retraso madurativo.

También  se han descrito osificaciones subcutáneas, braquidactilia y calcificaciones en el sistema nervioso central.

Los pacientes con pseudohipoparatiroidismo  de tipo Ia presentan resistencia periférica a una o a varias hormonas, como la parathormona (PTH, por su sigla en inglés), tiroidea y gonadotrofinas, entre  otras. En el caso del seudo-seudohipoparatiroidismo, dicha resistencia no se observa.

Etiología: La transmisión de la enfermedad es autosómica dominante, pero su expresividad es variable.

– Genes: Se ha descripto una mutación del gen GNAS1 en  la región q13.11 del cromosoma 20, que produce  una disminución de la subunidad alfa de la proteína Gs (Gs-alfa) localizada en las membranas celulares. Como dicha proteína es la encargada de  traducir las señales entre el receptor hormonal y  la adenilciclasa, se ven comprometidos los mecanismos responsables de la activación de varios receptores hormonales, como el de parathormona,  hormonas tiroideas y gonadotrofinas.

+ Síndrome de Bardet-Biedl, Síndrome de Laurence-Moon-Biedl.

–Características: Polidactilia, hipoplasia genital, retinopatía pigmentaria, obesidad y retraso mental.

– Etiología: herencia autosómica recesiva.

– Genes y localización: desconocida.

– Comentarios: se han descrito unos 60 casos, la mayoría en la población árabe de Kuwait. La obesidad y el retraso mental se desarrollan y se hace evidente durante la infancia.

+ Síndrome de Cohen.

– Características: Obesidad, estatura baja, retraso mental, hipotonía, hipoplasia maxilar, micrognatia, manos y pies estrechos y paletas estrechas y muy arqueadas.

– Etiología: herencia autosómica recesiva, aunque hay variantes.

-Genes y localización: desconocida.

+ Deleción del cromosoma 6q.

– Características: Hipotonía neonatal, características craneofaciales: frente pequeña y alta, fisuras palpebrales estrechas, puente nasal plano, nariz pequeña, boca pequeña y triangular, y cuello corto.

– Etiología: deleción de novo de la banda 6q23.

– Genes y localización: banda 6q23.

– Comentarios: se han descrito dos casos.

+ Síndrome del frágil X con hiperfagia.

– Características: retraso mental, testículos grandes y manifestaciones menores en el tejido conectivo. Las mujeres pueden presentar un leve retraso mental con anomalías menores. Rasgos craneofaciales: cabeza alargada, frente prominente, y orejas largas.

– Etiología: herencia ligada al cromosoma X. Gap en el sitio frágil Xq27.3. Incidencia: 1:2.000 hombres nacidos, menos frecuente en mujeres. Riesgo de recurrencia del 10 al 50 %.

– Genes y localización: FRAXA en Xq27.3.

+ Síndrome Borjeson-Forssman-Lehmann.

. Características: Apariencia craneofacial característica, hipotonía, retraso mental severo e hipogonadismo. En los hombres se observan además anomalías oftalmológicas, EEG y esqueléticas. Las manifestaciones son menos severas y más variables en las mujeres.

– Etiología: herencia ligada al cromosoma X.

– Genes y localización: gen BFLS en Xq26-q27.

+ Síndromes Urban-Roger, Camera y Vázquez.

Un síndrome que se caracteriza por anormalidades genitales, retardo mental y obesidad.

– Características: Cifosis, orejas anormales, dificultad para concentrarse, actividad motora enlentecida, hernia umbilical, retardo mental, dismorfia, hipogonadismo, diabetes,  discapacidades en el aprendizaje, Síndrome de Game-Friedman-Paradice.

– Etiología. Se desconoce.

– Genes y localización: Se desconoce.

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