INFORMACIÓN BÁSICA .-Síndrome de Noonan (SN) (OMIM:163950-605275-609942-610733-611553-613224-613706-618624-619087-619745/ORPHA:648/CIE-10:Q87.1).– El SN es un trastorno multisistémico poco frecuente, altamente variable, caracterizado principalmente por manifestaciones clínicas muy elocuentes y un mayor riesgo de desarrollar tumores en la infancia. El SN es una enfermedad genética que causa el desarrollo anormal de diferentes partes del cuerpo. Las características del síndrome incluyen: rasgos faciales distintivos (por ejemplo, anomalías de los ojos como hipertelorismo y párpados caídos), cuello «alado» (piel adicional que se extiende desde la parte superior de los hombros a los lados del cuello), estatura baja , malformaciones de los huesos (por ejemplo, los huesos del pecho), defectos del corazón, sangrado fácil, malformaciones esqueléticas, y discapacidad intelectual. También pueden haber problemas neurológicos, genitourinarios, oculares, linfáticos y de la piel. La severidad de los síntomas varían mucho en estos pacientes. Lo que no siempre es fácil hacer el diagnóstico en los primeros años, y muchas veces son subdiagnosticados.
Sinónimos:
- -Síndrome de Ullrich Noonan;
-Síndrome de Ullrich;
-Síndrome de Pseudo Turner;
-Síndrome de Turner del Varón;
-Síndrome de Pterigium Colli
El SN puede ser causado por afectar varios genes diferentes. dependiendo del gen alterado, el SN se clasifica en diferentes subtipos (véase etiología). La herencia es autosómica dominante, aunque en muchos casos la mutación es de novo (lo que quiere decir que aparece por la primera vez en la familia y ninguno de los padres de la persona con el SN tiene la enfermedad ). El tratamiento depende de los problemas que se presentan.
En los últimos años se han descrito un grupo de enfermedades genéticas denominadas RASopatías, trastornos de la vía de señalización RAS/ MAPK o trastornos neuro-facio-cutáneos, que tienen como denominador común alteraciones en los genes implicados en dicha vía. Las mutaciones se encuentran en la línea germinal a diferencia de las mutaciones somáticas que se encuentran en el cáncer. El SN hace parte de un grupo de enfermedades (Tabla 1) que clínicamente se puede superponer con otros trastornos de la misma vía de señalización, vía común que se llama “Ras-MAPK”. En este grupo de patologías se incluye: el síndrome de Noonan, el síndrome cardiofaciocutáneo, el síndrome de Costello, la neurofibromatosis 1, el síndrome de Legius, y el síndrome de Noonan con lentígenos múltiples.
Hasta el momento, las rasopatías se han relacionado estrechamente 8 genes pertenecientes a la vía de señalización RAS/MAPK en la etiología: PTPN11, SOS1, KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, SHOC2 y CBL3. No existen características fenotípicas exclusivas de un genotipo específico, ya que probablemente factores genéticos y epigenéticos influyen tanto en la penetrancia como en la expresividad clínica del síndrome.
Manifestaciones clínicas.- El SN es una alteración de origen genético que afecta a diversas áreas del organismo. Las personas afectadas suelen tener rasgos faciales inusuales (hipertelorismo, surco nasolabial pronunciado, orejas de implantación baja giradas hacia atrás, paladar arqueado, alteración de alineación dental y micrognatia), estatura baja, defectos cardíacos congénitos (especialmente estenosis valvular pulmonar y miocardiopatía hipertrófica), malformaciones esqueléticas (deformidades torácicas y vertebrales; el tórax puede estar hundido – pectus excavatum– o muestra protrusión –pectus carinatum-, y en algunos existe escoliosis), discapacidad intelectual (25 % de los casos) alteraciones hematológica con hemorragias (nasal, prolongada tras heridas o cirugía, menorragia en mujeres o hemorragia excesiva tras un parto), y retraso puberal (en los adolescente masculinos retraso puberal y a veces criptorquidia relacionada con el retraso puberal o infertilidad posterior; las mujeres, sin embargo, tienen pubertad y fertilidad normales). Además, los individuos afectados por el SN tienen cierta predisposición a desarrollar leucemia mielomonocítica juvenil.
A nivel neurológico se puede encontrar hipotonía, convulsiones y retraso en el desarrollo. Los desordenes hematológicos pueden presentar deficiencia del factor IX, la enfermedad de Von Willebrand, trombocitopenia y defectos en la función plaquetaria. Los niños pueden presentar retraso del desarrollo motor en un 20%, problemas de aprendizaje en un 15%, retraso del lenguaje en un 20%, pérdida de la agudeza auditiva en un 12% además de retardo mental en hasta un 35% de los casos. Los parámetros de crecimiento se encuentran dentro de los límites normales al nacer y la baja talla se presenta en un 80% de los pacientes entre los 2 y 4 años.
La morbimortalidad de estos pacientes depende de la severidad de la cardiopatía congénita que presentan.
En la evaluación inicial es indispensable una historia clínica con importancia al interrogatorio de enfermedades genéticas. El examen físico se realiza buscando los signos visibles. Se debe hacer un hemograma para evaluar discrasias sanguíneas. A nivel de gabinete se debe realizar un ecocardiograma, un ultrasonido de abdomen y genitales y radiografía de tórax. Es necesaria la evaluación por un genetista para determinar el diagnóstico de SN. Se debe sospechar prenatalmente la posibilidad de SN en fetos con polihidramnios, derrame pleural e higroma quístico.
- -Baja estatura (50-70%) con retraso de crecimiento y del desarrollo (aunque el peso al nacer es reglamentariamente normal)
- -Edema del recién nacido debido a linfedema (un tipo de inflamación que ocurre cuando se acumula un líquido llamado linfa en los tejidos blandos del cuerpo) y otros problemas linfáticos
- -Cuello corto y ancho con pliegues de piel.
- -Rostro característico (que se nota mas en los niños y menos conforme se va creciendo), como orejas de forma anormal y de implantación baja y rotadas para atrás, ojos bastante separados uno de otro, fisura palpebral (hendidura entre los párpados) inclinada hacia abajo , tejido en el ángulo interno del ojo (coloboma), parpados caídos (ptosis), mandíbula pequeña, nariz pequeña y ancha, ojos normalmente azules o verdes
- -Defecto en el esternón (deprimido o sobresaliente)
- -Pezones separados y de instalación baja
- -Defectos en la curvatura de la columna vertebral (escoliosis)
- -Defectos en el corazón son comunes y son variables en gravedad
- -Problemas genitales en los varones como pene pequeño, y testículos que no han descendido al escroto (em más del 50% de los varones)
- -Retraso de la pubertad (puede estar retrasada un par de años)
- -Articulaciones muy flexibles
- -Sangrado fácil debido a defectos de coagulación
- -Discapacidad intelectual leve y problemas de lenguaje (aunque la mayoría tienen inteligencia normal) (25% de los afectados tienen trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDHA).
Puede haber también:
- -Problemas de visión
- -Sordera
- -Hígado y bazo húmedo de tamaño
- -Riesgo seguro para tener algunos tipos de cáncer como leucemia
- -Manchas oscuras en la piel
- -Problemas de los riñones
- -Malformación de Arnold-Chiari tipo I (una malformación que afecta la parte inferior del cerebro, llamada cerebelo).
Genética del síndrome de Noonan y las rasopatías.–La vía RAS-MAPKLa vía de las RAS-MAPKinasas es una vía de señalización intracelular ampliamente conocida que vehiculiza la señal de ligandos extracelulares como hormonas, citokinas y factores de crecimiento hasta producir la transcripción en el núcleo celular, participando en procesos de proliferación, diferenciación celular y apoptosis. RAS funciona como un interruptor molecular que estimula la activación secuencial de la cascada de las MAPK, tres niveles de kinasas (RAF, MEK y ERK) que tras una sucesión de fosforilaciones acaban produciendo su efecto mediante modificación transcripcional (Figura 1). La vasta mayoría de estas mutaciones resultan en un incremento de las señales de transducción en la vía RAS/MAPK y cuando son somáticas, se asocian a oncogénesis. La mayoría de las mutaciones descritas en estos genes son de «ganancia de función», y cuando son somáticas, se asocian a oncogénesis. En este sentido, en la actualidad, se considera que las rasopatías son consecuencia de un aumento de función, o al menos de una desregulación de la vía RAS-MAPK. La herencia es autosómica dominante, aunque recientemente se han descrito casos debidos a variantes bialélicas en LZTR1 que se trasmitirían mediante herencia autosómica recesiva.
Los genes RAS están mutado en los tejidos en el 20% de las malignidades, lo que constituye una forma de mosaicismo somático.
Las señales generadas en esta vía, se traducen en factores de crecimiento y pequeñas moléculas del ambiente intracelular, que cuando existen genes mutados, causan variaciones en la expresión y activación de otros elementos de la cascada intracelular dando lugar a síndromes clínicos.
Estos síndromes exhiben hallazgos fenotípicos distintivos, defectos cardíacos, anomalías cutáneas, retraso del desarrollo neurocognitivo y predisposición a malignidad.
Entre las enfermedades genéticas que se incluyen en la vía RAS/MAPK están las siguientes:
- -Neurofibromatosis I
- -Síndrome Legius
- -Síndrome LEOPARD
- -Síndrome Noonan
- -Síndrome Costello
- -Síndrome cardiofaciocutáneo
- -Fibromatosis gingival
- -Malformación capilar arteriovenosa
- -Síndrome Linfoproliferativo autoinmune
Otras proteínas RAS como las Rap1 y Rap2, también interactúan en la vía RAS/Rap en el sistema nervioso y participan en los procesos del aprendizaje y la memoria. Al estar mutados estos genes alteran la plasticidad sináptica y otros síndromes genéticos se enlazan en esta vía referida como:
- -Síndrome Angelman
- -Síndrome Cowden
- -Síndrome Bayanan Riley Rubalcava
- -Síndrome Frágil X
- -Síndrome Coffin Lowry
- -Complejo Esclerosis Tuberosa
- -Autismo
- -Esquizofrenia
- -Enfermedad de Alzheimer
Etiología.- El gen se encuentra localizado en el cromosoma 12q22 y se hereda en forma autosómica dominante y tiene una expresividad clínica muy variable. En el SN se han identificado en 4 diferentes genes defectuosos: KRAS, PTPN11, RAF1 y SOS1 . Estos genes tienen una función importante en la formación de ciertas proteínas que son fundamentales en el crecimiento y desarrollo de las células del cuerpo. Es por esto que el SN afecta diferentes partes del cuerpo.
El SN es causado por resultantes en varios genes diferentes:
- -PTPN11 (en 50% de los casos)
- -SOS1 (en 13% de los casos)
- -RAF1 (en 5% de los casos)
- -KRAS (en menos del 5% de los caso)
Otros genes en los que se han encontrado cambian que causan el síndrome de Noonan en menos del 1% de los casos incluyen NRAS , BRAF , RRAS , RASA2 , RIT1 , A2ML1 , SOS1 , SOS2 , LZTR1 y MAP2K1 .
Roberts et al., reportaron 14 individuos con SN que tenían una variante patogénica en SOS1, en este estudio no se encontró diferencias en cuanto a desarrollo y estatura de otros individuos con el síndrome. De igual manera, se encontraron defectos septales cardíacos con mayor frecuencia que en individuos con SN y variantes patogénicas en PTPN11
Herencia.- El SN se hereda de forma autosómica dominante . En algunos casos la enfermedad no se hereda sino que se presenta por la primera vez en la familia (mutación de “ novo ” (nueva) y no esta presente en la madre o padre de la persona con el síndrome. En estos casos, la mutación ocurre después de la concepción y no es heredada.
En casos con una mutación de novo, es decir, aquellos donde no existen antecedentes familiares conocidos, como es el caso de nuestro paciente, universalmente se ha encontrado que la variante patogénica es de origen paterno, además se encuentra una relación con la edad paterna avanzada (>40 años), junto con un sesgo significativo en la proporción de sexos afectados, favoreciendo la transmisión a hijos hombres, un hallazgo que hasta ahora no se explica, pero sugiere una mayor tasa de mutaciones puntuales en la espermatogénesis paterna. Los estudios revisados, sugieren que la amplia gama de manifestaciones clínicas en los pacientes con Síndrome de Noonan, está relacionada con la expresividad variable propia de las enfermedades autosómicas dominantes, así como, la heterogeneidad alélica y de locus presente en las rasopatías. Esta información apoya el hecho de que, aunque el diagnóstico se puede sospechar de manera clínica, es necesaria la valoración por un grupo interdisciplinario y el establecimiento del diagnóstico definitivo por medio de secuenciación masiva con paneles multigenes, cada vez más accesibles. El contar con un resultado molecular permite realizar una adecuada relación genotipo-fenotipo, lo que facilita el seguimiento y el adecuado asesoramiento para los padres, tanto en el manejo, pronóstico, como riesgo de recurrencia.
Diagnóstico.- del SN se realiza en base a las siguientes características:
- -Estatura baja
- -Defectos cardíacos congénitos (presentes al nacer)
- -Discapacidad intelectual leve (aproximadamente en 25% de los casos)
- -Cuello con pliegues y apariencia corta
- -Testículos no descendidos al escroto (criptorquidia), en varones
- -Forma inusual del tórax (generalmente un tórax hundido llamado tórax excavado)
- -Rostro característico como las orejas con instalación baja, rotadas posteriormente y con hélices carnosas, ojos azules o azul-verde vivo, y aumento del espacio entre los ojos, epicanto y párpados gruesos o caídos (Esta facies característica es más evidentes en bebes y niños y menos evidente en el adulto.)
Otras características incluyen:
-
- -Defectos de la coagulación
- -Displasias linfáticas
Aunado a las características antes descritas, la Clasificación de Van der Burgt es un método basado en criterios mayores y menores para el diagnóstico del SN. El diagnóstico de SN será definitivo si cumple :
Facies típicas + otro signo mayor o Facies típicas + 2 signos menores, o
Facies sugestivas + 2 signos mayor o Facies sugestiva + 3 signos menores
Se deben hacer evaluaciones y exámenes adicionales para saber si hay problemas en el corazón y defectos de la coagulación.
Entre algunas de las complicaciones podemos tener autoestima baja, dificultades sociales relacionadas con las anomalías físicas, infertilidad masculina en los que presentan criptorquidia bilateral, acumulación de líquido en los tejidos corporales (linfedema, higroma quístico), estatura baja y problemas de aprendizaje. Es indispensable que estos niños lleven un control estricto por un médico y en las clínicas de desarrollo.
Estudios genéticos.- El SN es una alteración genéticamente heterogénea, lo que contribuye a su extensa variabilidad fenotípica. La mayor parte de los casos son debidos a mutaciones en los genes PTPNI1 (50 %), SOS! (10-15 %), RAFI (5 %) y RIT! (5 %). Estos genes codifican la síntesis de proteínas importantes para la vía de señalización RAS-MAPK. Todos estos genes codifican proteínas que son importantes en las vías de señales necesarias para la formación de varios tejidos durante el desarrollo. Estas proteínas, también participan en la división celular, el desplazamiento celular y en la diferenciación celular. Las mutaciones hacen que estas proteínas continúen activadas de forma permanente, en lugar de cesar en su actividad en respuesta a sefales celulares. La activación constante, altera la regulación de los sistemas que controlan el crecimiento y la división celular, dando lugar a los hechos característicos del síndrome.
El gen PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor hype 11), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (1292413), codifica una tirosina fosfatasa 2 con homología a Src (SHP2), que contiene dos dominios de homología a Src-2 (N-SH2 y C-SH2), y un dominio catalítico fosfatasa. Las proteínas de la familia tirosina fosfatasa son conocidas por ser moléculas de señalización que regulan una gran variedad de procesos celulares, tales como el crecimiento y la diferenciación celular, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica. De hecho, SHP2 es un componente clave de diversas vías de transducción de señales, que controlan los procesos de desarrollo proteico, incluyendo la formación de las válvulas cardíacas y la diferenciación celular hematopoyética. Se han identificado más de 90 mutaciones en el gen PTPN11 responsables del SN. Las alteraciones que tienen lugar en el gen PTPN11 son normalmente cambios aminoacidicos, que generan una ganancia de función al alterar las interacciones entre los dominios N-SHz y los dominios fosfatasa, necesarios para el mantenimiento de una conformación cerrada e inactiva de SHP2. De esta manera, las proteínas SHP2 mutadas permanecen preferentemente en una conformación abierta y activa y son, por tanto, capaces de mantener activa la vía de señalización RAS-MAPK. En raras ocasiones, una persona con SN debido a mutaciones del gen PTPN11 también puede desarrollar leucemia mielomonocítica juvenil.
Las mutaciones en el gen SOS! (SOS Ras/Rac guanine nucleotide exchange factor 1), situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p22 1), son la segunda causa más frecuente de síndrome de Noonan (10-15%) Este gen codifica una de las dos proteínas “Sos” humanas, ‘Sos1” que, al igual que SHP2, forma parte de las vías metabólicas que controlan el desarrollo proteico. ‘Sos1” es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para las proteínas “Ras”. Cuando GTP se une a las proteínas » las activa, mientras que cuando se hidroliza a GDP, las proteínas se inactivan. La proteína “Sos1″, en condiciones normales, se encuentra en un estado basal auto inhibido debido a un complejo sistema de regulación intra- e intermolecular Algunas de las más de 55 alteraciones identificadas que se producen en su secuencia especialmente en los exones 4, 6 y 10 -donde se localizan la mayoría de estas anomalías-, provocan la desaparición de esta auto inhibición, dando lugar a un incremento de la activación de la vía “Ras” y de toda la cascada metabólica posterior Esta regulación deficiente puede dar lugar a los defectos cardíacos, problemas de crecimiento, anomalías esqueléticas y otras características del SN.
El gen RAF1 (Raf-1 proto-oncogene, serine/threonine kinase) es un oncogén localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.2). Se han identificado más de 25 mutaciones en el gen RAF!1 en las personas con síndrome de Noonan. Estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la proteína RAF1, lo que interrumpe los procesos normales de la proteína, dando lugar a problemas con la división celular, la apoptosis, la diferenciación celular y la migración celular Se cree que esta interrupción en los procesos celulares normales desempeña un papel en los sígnos y síntomas del SN, específicamente las anomalías cardíacas. En estos pacientes se ha observado una fuerte asociación a la cardiomiopatía hipertrófica.
El gen RIT! (Ras like without CAAX 1), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1922), es un oncogén que codifica una proteína que ayuda a las células a sobrevivir durante los períodos de estrés celular Como parte de la vía de señalización RAS-MAPK, la proteína RIT1 transmite las señales del exterior de la célula al núcleo celular. Estas señales instruyen a la célula para crecer y dividirse o para diferenciarse. La proteína RIT1 es una GTPasa, lo que significa que convierte una molécula llamada GTP en otra molécula llamada GDP. Para transmitir señales durante los períodos de estrés celular, la proteína RIT1 se encuentra activa por la unión a una molécula de GTP. La proteína RIT1 se inactiva cuando se convierte GTP a GDP Cuando la proteína se une GDP, no retransmite señales al núcleo celular Se han descrito al menos 14 mutaciones en el gen RIT! en las personas con SN. Con frecuencia, las personas con SN debidas a mutaciones genéticas R/T1 manifiestan linfedema. En raras ocasiones, las personas con mutaciones genéticas R/T! desarrollan cáncer, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda. Las mutaciones del gen RIT! asociadas con el SN cambian aminoácidos en la proteína RIT1, lo que da lugar a la síntesis de una proteína RIT1 alterada que se encuentra constitutivamente activa. La proteína anormalmente activa altera la señalización normal RAS-MAPK y provoca una proliferación celular anormal que interrumpe el desarrollo de órganos y tejidos en todo el organismo, lo que deriva en los signos y síntomas del SN.
En raras ocasiones, el SN se asocia con genes que no están implicados en la vía RAS / MAPK. En un pequeño número de individuos se han identificado mutaciones en otros genes que incluyen A2ML1 (alpha-2-macroglobulin like 1), BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), KRAS (KRAS proto-oncogene, GTPase), LZTR1 (leucine zipper like transcription regulator 1), MAP2K1 (mitogen-activated protein kinase kinase 1), NRAS (NRAS proto-oncogene, GTPase), RASA2 (RAS p21 protein activator 2), RRAS (RAS related) y 8082 (SOS Ras/Rho guanine nucleotide exchange factor 2). En aproximadamente del 15 al 20 % de los casos se desconoce el motivo del síndrome.
Por último, los exámenes genéticos ayudan a confirmar el diagnostico. Vea más abajo la lista de los exámenes genéticos y de los laboratorios que ofrecen el examen de genética para el SN ofrecido por Genetic Testing Registry. La mayoría de las veces los laboratorios no aceptan contacto directo con los pacientes y sus familias solamente con un profesional de la salud. El profesional de genética puede orientarse para saber si se necesita hacer el examen genético.
Diagnóstico diferencial.- Es el Síndrome de Turner, síndrome Leopard, síndrome cutáneo cardio-facial, síndrome fetal por hidantoína o embriopatía por hidantoína y Neurofibromatosis Tipo I. Debido a que estos síndromes cuentan con patologías cardíacas múltiples, es importante para el diagnóstico diferencial tomar en cuenta estas alteraciones.
Tratamientos.– No existe un tratamiento específico para el SN. El tratamiento se hace de acuerdo a la severidad de los problemas de cada persona. No hay ninguna diferencia en tratamientos que otro tipo de pacientes con problemas similares sin el síndrome puedan recibir, por ejemplo en el manejo médico y cirugía de defectos cardíacos, defectos de los huesos, defectos de los ojos o problemas de la sangre.
Las discapacidades del desarrollo se abordan mediante programas de intervención temprana y estrategias de educación individualizadas.
El tratamiento de la hemorragia grave depende de la deficiencia específica del factor o de la anomalía plaquetaria.
Recientes estudios han mostrado buenos resultados con el uso de la hormona del crecimiento para aumentar la estatura. El tratamiento con hormona de crecimiento durante la infancia y la adolescencia también puede aumentar la altura final del adulto, a menudo de forma para que se tenga una altura baja suficiente pero que está en el promedio normal.
Debido a que la enfermedad afecta muchas partes diferentes del cuerpo muchas veces se necesita de varios especialistas como oftalmólogos, pediatras, neurólogos, genetistas, ortopedistas, cardiólogos y otros.
Se recomiendan las siguientes evaluaciones para saber cuál es el grado de severidad de la enfermedad:
- Examen físico y neurológico completo
- Evaluación del crecimiento usando tablas de crecimiento del síndrome de Noonan
- Evaluación del corazón con exámenes de ecocardiografía y electrocardiografía
- Evaluación de la visión
- Evaluación de la audición
- Exámenes de sangre para saber si hay problemas de coagulación
- Examen del riñón con ecografía y análisis de orina
- Examen físico y de rayos X de la columna vertebral y caja torácica
- Exámenes de resonancia magnética del cerebro y del cuello si hay síntomas neurológicos
- Evaluación del desarrollo
- Consulta con un profesional de genética
Sitios o Redes Sociales en Internet
- La Asociación Española Síndrome de Noonan tiene un grupo de Facebook.
- La Asociación Síndrome de Noonan de Cantabria tiene un grupo en Facebook.
- Federación Española Síndrome de Noonan y otras Rasopatías es un grupo de apoyo en Facebook para los afectados con esta enfermedad.
- La Federación Chilena de Enfermedades Raras (FECHER) es un grupo de apoyo en Facebook para los afectados con enfermedades raras.
- Raro Conectar fue creado por EURORDIS y NORD con el objetivo de que individuos y familiares afectados por enfermedades raras puedan conectarse con otras personas en varios lugares del mundo y puedan compartir sus experiencias y encontrar información y recursos relevantes.
- Federación Española Síndrome de Noonan y otras Rasopatías. España
Correo electrónico: noonanrasfederacion@gmail.com
Enlace en la red: https://www.facebook.com/federasopatias/
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