Síndrome de Leopard: Paciente de 27 años con varias manchas en la piel, incluyendo lentigos y manchas café con leche. No tiene rasgos anormales, salvo por las orejas que están un poco más bajas y la presencia de manchas en el tronco. (Gentileza del Dr. Juan Pedro Macaluso/Rincón de la Medicina Interna).
INFORMACIÓN BÁSICA: Síndrome de Noonan con Lentiginosis Múltiple (síndrome de Leopard, síndrome de lentiginosis múltiple): múltiples lentiginas, estenosis pulmonar, hiperteleorismo leve, sordera. El síndrome LEOPARD (SL), (OMIM 151100), es una afección infrecuente con múltiples anomalías congénitas, caracterizada principalmente por anomalías cutáneas, faciales y cardíacas. LEOPARD es un acrónimo de las principales características de este trastorno, que incluyen lentigos múltiples, anomalías de la conducción electrocardiográfica, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, genitales anormales, retraso del crecimiento y sordera neurosensorial. Se han notificado alrededor de 200 pacientes en todo el mundo, pero no se ha evaluado la incidencia real de SL. El dismorfismo facial incluye hipertelorismo ocular, ptosis palpebral y orejas de implantación baja. La estatura suele estar por debajo del percentil. Los defectos cardíacos, en particular la miocardiopatía hipertrófica que afecta principalmente al ventrículo izquierdo, y las anomalías del ECG son comunes. Los lentigos pueden ser congénitos, aunque se manifiestan con mayor frecuencia a la edad de 4 a 5 años y aumentan a lo largo de la pubertad. Otras características comunes son las manchas café con leche (MCL), anomalías torácicas, criptorquidia, retraso puberal, hipotonía, retraso leve del desarrollo, sordera neurosensorial y dificultades de aprendizaje. En alrededor del 85% de los casos, se encuentra una mutación sin sentido heterocigótica en los exones del gen PTPN. Recientemente, se han encontrado mutaciones sin sentido en el gen RAF en dos de seis pacientes con SL PTPN -negativos. El análisis de mutaciones se puede realizar en muestras de sangre, vellosidades coriónicas y líquido amniótico. El SL se superpone en considerable medida al síndrome de Noonan y, durante la infancia, al síndrome de Noonan-neurofibromatosis tipo 1. Las claves diagnósticas del SL son los lentigos múltiples y el CSL, la miocardiopatía hipertrófica y la sordera. Se justifica el diagnóstico diferencial basado en mutaciones en pacientes con manifestaciones clínicas limítrofes. El SL es una enfermedad autosómica dominante, con penetrancia completa y expresividad variable. Si uno de los progenitores está afectado, se considera apropiado un riesgo de recurrencia del 50%. Se debe sospechar SL en fetos con hipertrofia cardíaca grave y se puede realizar una prueba prenatal de ADN. El tratamiento clínico debe abordar el crecimiento y el desarrollo motor, así como las anomalías congénitas, en particular los defectos cardíacos, que deben controlarse anualmente. La miocardiopatía hipertrófica requiere una evaluación cuidadosa del riesgo y profilaxis contra la muerte súbita en pacientes en riesgo. La audición debe evaluarse anualmente hasta la edad adulta. Con la única excepción de la hipertrofia ventricular, los adultos con SL no requieren atención médica especial y el pronóstico a largo plazo es favorable.
El SL fue reportado por primera vez por Zeisler y Becker en 1936. Se observó en una mujer de 24 años que presentaba lentigos múltiples, los cuales aumentaron en número desde el nacimiento hasta la pubertad, pectus carinatum, hipertelorismo y prognatismo. Unas décadas más tarde, Gorlin et al. Revisaron este trastorno y acuñaron el acrónimo LEOPARD, apoyando el concepto de una condición más generalizada. Gorlin y su equipo identificaron varios defectos de este trastorno y usaron el acrónimo LEOPARD para referirse a las lentiginas, las anomalías del ECG, el hipertelorismo ocular, la estenosis pulmonar, las anomalías genitales, el retraso del crecimiento y la sordera. Se han descrito más de 80 casos.
Nombres y sinónimos: El SL recibe su nombre a partir de un acrónimo, mnemotécnico para las principales características de este trastorno: lentiginosis múltiples, anomalías de la conducción del ECG, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, genitales anormales, retraso del crecimiento y sordera neurosensorial. Esta enfermedad también se conocía como síndrome de lentiginosis múltiple, síndrome cardiocutáneo, síndrome de Moynahan, lentiginosis profusa y lentiginosis cardiomiopática progresiva.
Anomalías
Craniofacial. Leve hipertelorismo ocular; ptosis; fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo; nariz ancha y plana; orejas de implantación baja, rotadas hacia atrás con hélices engrosadas; cuello corto, exceso de piel nucal, línea de cabello posterior baja.
Piel. Múltiples lentigos oscuros de 1 a 5 mm, especialmente en el cuello y el tronco, pero pueden estar presentes en las palmas, las plantas, la cara, el cuero cabelludo y los genitales externos, con preservación de la mucosa; manchas de café con leche.
Cardíaco. Estenosis pulmonar leve (40%), comúnmente una válvula pulmonar displásica; cardiomiopatía hipertrófica obstructiva (70%); cambios electrocardiográficos de P-R y QRS prolongados, ondas P anormales.
Otros. Deficiencia leve de crecimiento con baja estatura en menos del 50%; discapacidad intelectual leve en el 30%; sordera neurosensorial leve a moderada (15% a 25%); escápulas aladas; pectus excavatum o carinatum; adolescencia tardía; criptorquidia; hipospadia; defectos del tracto urinario.
Anomalías ocasionales
Anomalías electroencefalográficas; taquicardia auricular no reentrante; paladar hendido; prognatismo mandibular; pecas axilares; áreas localizadas de hipopigmentación; agenesia o hipoplasia gonadal unilateral; hipogonadismo; hiposmia; estenosis subaórtica; cifoescoliosis; hipermovilidad articular; neuropatía hipertófica del plexo lumbar; tumores benignos, incluyendo múltiples lesiones de células gigantes de mandíbula y maxilar, neurofibromas y tumores neurogénicos benignos; tumores malignos, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, neuroblastoma, melanoma y meduloblastoma.
Historia Natural
Las lentiginas se diferencian de las pecas en que son más oscuras y no están relacionadas con la exposición al sol. Rara vez están presentes al nacer, generalmente se desarrollan durante la infancia, aumentan en número hasta alcanzar miles hasta la pubertad y se oscurecen con la edad. Las manchas café au lait pueden estar presentes en el 70% de los pacientes antes de que aparezcan las lentiginas. Muchas de las otras características del trastorno no son fácilmente evidentes y requieren investigación; ejemplos son la sordera y los hallazgos cardíacos. La cardiomiopatía obstructiva hipertrófica puede ser un problema crítico. Puede ser progresiva y a menudo involucra el septo interventricular. El hipogonadismo puede ser secundario al hipogonadotropismo; por lo tanto, estos individuos deben ser observados de cerca durante la adolescencia para determinar si se indica la terapia de reemplazo hormonal sexual.
Etiología
Este trastorno se hereda de manera autosómica dominante y presenta mucha variabilidad en sus síntomas, incluyendo la ausencia de lentiginas en algunos pacientes. Las mutaciones en PTPN11, RAF1, BRAF y MAP2K1 son responsables de esta condición. Las pruebas genéticas moleculares identifican mutaciones en aproximadamente el 95% de los individuos afectados. Las mutaciones específicas en estos genes están asociadas con el fenotipo LEOPARD, y la secuenciación dirigida es el mejor enfoque para el diagnóstico molecular.
En los últimos años, los avances en biología molecular han ayudado a entender mejor muchas causas del SN y otros trastornos con síntomas similares (SL, síndrome de Costello, síndrome cardiofaciocutáneo, neurofibromatosis tipo 1 y síndrome de Legius). Algunos autores han decidido agrupar estos trastornos bajo la denominación de SNCFC21, síndromes RAS-MAPK o rasopatías, dado que parece que en la base de todos ellos reside un trastorno de la vía de señalización intracelular RAS-MAPK (Figura 1). En el SN se han identificado mutaciones en el gen PTPN11 en aproximadamente un 50% de los pacientes, y se han descrito mutaciones en otros genes de la vía RAS-MAPK (SOS122, RAF18, KRAS23, MAP2K124, BRAF9, NRAS25 y SHOC226). Todavía hoy cerca de un 30% de los pacientes diagnosticados de SN no tiene una causa genética definida.
Figura. 1. Cascada RAS-MAPK. La unión de un factor de crecimiento a un receptor de tirosincinasa activa efectores intracelulares como SHP2, que a su vez reclutan intercambiadores de guaninas como SOS1, que promueven el intercambio GDP/GTP en las proteínas RAS, las cuales se activan por fosforilación. RAS-GTP activa a las diferentes formas de RAF (RAF1, BRAF), MEK (MEK1, MEK2) y, finalmente, ERK.
En cuanto al SL, cerca de un 85% de los pacientes tienen mutaciones en el gen PTPN11. Se han descrito 11 mutaciones diferentes en PTPN11, pero el 65% de ellas se corresponden con dos altamente recurrentes: p.Tyr279Cys y p.Thr468Met. Aproximadamente en un tercio de los pacientes PTPN11 negativos se han identificado mutaciones en RAF, otro gen de la cascada RAS-MAPK. Finalmente, se han descrito mutaciones en BRAF, un gen cuyas mutaciones se habían asociado fundamentalmente al síndrome cardiofaciocutáneo.
En las últimas décadas, el estudio molecular se ha demostrado como una herramienta útil en el diagnóstico diferencial de estas entidades solapantes, como ilustran varios casos de nuestra serie. Entre nuestros pacientes, la mutación más frecuente en PTPN11 es p.Thr468Met, seguida de p.Tyr279Cys. El seguimiento evolutivo de pacientes con la mutación p.Thr468Met ha permitido reorientar el diagnóstico en 2 de ellos al aparecer evolutivamente la lentiginosis múltiple. Por este motivo, como otros autores, hemos considerado fenotipos parciales de SL a los pacientes con SN por p.Thr468Met en edad pediátrica. Las mutaciones con cambio en el aminoácido Gln510 se han asociado tanto a SN como a SL, y en nuestra serie tenemos pacientes con cambios de secuencia que predicen el cambio de ese aminoácido por otros residuos (p.Gln510Glu, p.Gln510Pro) con diagnóstico de SN y edad adulta (por lo que no es previsible que el diagnóstico cambie y, por lo tanto, no se los ha incluido en este estudio). Por otro lado, con la variante p.Gln510Arg, el paciente 8 desarrolló lentiginosis durante el seguimiento clínico en edad pediátrica, y se modificó el diagnóstico. En cuanto a RAF1, se identificó la mutación p.Ser257Leu en 2 casos. En un paciente que dio negativo para PTPN11 y RAF1 se encontró una mutación en BRAF, lo que muestra la importancia de examinar este gen en los pacientes con SL. Un estudio mostró que el estudio genético es muy efectivo en pacientes con SL, y su fuerte vínculo con el gen PTPN11, así como, en menor grado, con RAF1 y BRAF.
Las claves diagnósticas de este síndrome son las manifestaciones cutáneas, que en ocasiones no se desarrollan completamente hasta pasada la pubertad, la sordera, que no es tan frecuente como en las descripciones iniciales del síndrome, y la cardiopatía congénita. Aunque al principio se dijo que la estenosis pulmonar valvular era la cardiopatía más común, ahora se encuentra con más frecuencia la miocardiopatía hipertrófica. En nuestra serie, esta cardiopatía congénita se relaciona con el SL de forma estadísticamente significativa cuando la comparamos con otras SNCFC. En nuestro medio, la cardiopatía congénita es la alteración que ha conducido al diagnóstico definitivo en una alta proporción de los casos, y sigue siendo la comorbilidad más peligrosa para estos pacientes. La estenosis pulmonar valvular se identificó en 6 de nuestros 19 pacientes, por lo que es el segundo diagnóstico cardiológico más frecuente, y coincidiendo con miocardiopatía hipertrófica en 3 de ellos. Ambos siguen siendo diagnósticos que deben hacernos pensar en la posibilidad de que se encuentren en el contexto de una entidad malformativa más amplia. Igualmente, se sigue en consultas al paciente de 3 años en el que no se encontró cardiopatía congénita, para descartar la aparición evolutiva de anomalías cardiacas estructurales, como se ha descrito previamente. Si bien en nuestra serie no se produjo ningún evento letal ni fue preciso colocar desfibriladores, se remitió al paciente de más edad a una unidad de cardiología para estudio por síncopes. De hecho, se ha descrito que los pacientes con SL con miocardiopatía hipertrófica parecen tener mayor riesgo de eventos adversos durante el seguimiento. Entre las alteraciones cardiacas, si bien son frecuentes los defectos de conducción, el síndrome de Wolf-Parkinson-White descrito en uno de nuestros pacientes no es una manifestación común.
El solapamiento fenotípico entre el SL, el SN y la neurofibromatosis tipo 1 dificulta la correcta clasificación de estos pacientes. El síndrome de Noonan-neurofibromatosis, relacionado con mutaciones en el gen Cuando se diagnostica una cardiopatía congénita como la miocardiopatía hipertrófica en pacientes con síndrome de Noonan-neurofibromatosis, se sugiere iniciar el estudio genético con PTPN11 en lugar de con NF135. En las tres entidades son frecuentes la lentiginosis múltiple y las manchas café con leche. Así como las manchas café con leche aumentan en número y tamaño con la edad en estas entidades, la lentiginosis múltiple no es frecuente en los niños más jóvenes. Por ese motivo, algunos autores recomiendan valorar el diagnóstico de SL cuando un paciente menor de 1 año con SN asocie manchas café con leche. La distinción entre la lentiginosis y los nevos múltiples puede resultar particularmente compleja en algunos pacientes, y algunos autores proponen incluir las lesiones melanocíticas en el espectro del SL. En nuestra serie se ha limitado el diagnóstico, cuando ha sido posible, a pacientes con lesiones lentiginosas. Así lo ilustra el caso de un paciente descrito en Ezquieta et al. El paciente padecía SN debido al cambio aminoacídico p.Asn308Asp en PTPN11. Tenía múltiples lesiones hiperpigmentadas, al igual que su madre, quien resultó negativa para el estudio mutacional. Esto indica que las lesiones névicas múltiples presentes en ambos se debían a una causa diferente de las mutaciones en PTPN11. Destaca que, como ya indicaban observaciones previas, hemos podido demostrar que el SL se asocia a una talla más alta que el resto de los SNCFC.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
El LS es una enfermedad autosómica dominante inusual, con alta penetrancia y marcada expresión variable, caracterizada principalmente por baja estatura, dismorfismos faciales, anomalías cardíacas y lesiones cutáneas hiperpigmentadas, específicamente lentigos múltiples y CLS. Según Voron et al ., el diagnóstico clínico de SL puede sospecharse en presencia de lentigos múltiples y dos características cardinales. En ausencia de lentiginosis, tres características en el paciente y la presencia de un familiar cercano afectado son diagnósticas. Dado que algunas características se manifiestan con la edad avanzada, el diagnóstico puede ser problemático en pacientes muy jóvenes con solo fenotipos parciales. Sin embargo, las pruebas moleculares respaldan esta difícil tarea. Digilio et al . sugirieron que el diagnóstico de SL en los primeros meses de edad puede sospecharse clínicamente en presencia de tres características principales, que incluyen HCM, dismorfismos faciales distintivos y CLS.
El SL es uno de los llamados síndromes neurocardiofaciocutáneos (NCFC), que incluyen algunos trastornos superpuestos, como el síndrome neurológico (SN), la neurofibromatosis tipo 1, el síndrome de Costello, el síndrome cardiofaciocutáneo y el propio SL, todos causados por mutaciones en algunos componentes de la vía de señalización Ras. Estos sujetos presentan anomalías faciales, defectos cardíacos y retraso del crecimiento, a menudo asociados con anomalías cutáneas, esqueléticas y genitales, y un grado variable de retraso mental. Además, cada una de estas afecciones presenta características distintivas que constituyen un punto de referencia útil para el diagnóstico diferencial.
Excepto por su característica más llamativa, es decir , los lentigos múltiples, el SL se superpone en gran medida con el NS. Mientras que los pacientes con NS muestran rasgos faciales más notorios en la infancia y la niñez, la PVS (fisiología de ventrículo único) es el defecto cardíaco más frecuente en esta afección, y rara vez se han informado anomalías de la piel y sordera. Por el contrario, las pistas diagnósticas del SL son las manifestaciones cutáneas, como el CLS y los lentigos múltiples, la HCM y la sordera. La superposición fenotípica entre el NS y el SL puede complicar el diagnóstico diferencial en individuos jóvenes que aún no han desarrollado lentigos. El diagnóstico molecular y el seguimiento a largo plazo son críticos en estos individuos. De hecho, un nuevo examen más tarde en la vida puede revelar la presencia de CLS o lentigos, como en un paciente con la mutación Tyr279Cys informada por Tartaglia et al . Asimismo, la detección de una mutación relacionada con SL debería cambiar el diagnóstico hacia esta condición, como lo sugieren Digilio et al . para el paciente informado por Takahashi y colegas.
El LS también muestra una importante superposición fenotípica con el síndrome de neurofibromatosis-Noonan (NFNS), una entidad clínica que se manifiesta con la asociación de características faciales y cardíacas del NS con características clínicas de la neurofibromatosis 1, incluyendo CLS, neurofibromas, anomalías del sistema nervioso central y esqueléticas. El NFNS es causado en gran medida por mutaciones del gen NF1. Sin embargo, el NFNS puede tener diferentes etiologías potenciales y el fenotipo NFNS se ha descrito también en pacientes con mutaciones en los genes NF1 y PTPN11 así como en pacientes con neurofibromatosis 1 (NF1) con características similares a Noonan. Además, los pacientes con mutaciones genéticas relacionadas con el NS pueden tener manchas en la piel que son parecidas a las de la neurofibromatosis 1. Se justifica el diagnóstico diferencial basado en mutaciones en pacientes con manifestaciones clínicas limítrofes.
Referencias
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Digilio MC, et al: LEOPARD syndrome: Clinical diagnosis in the first year of life, Am J Med Genet A 140A:740, 2006. PMID: 16523510
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