Eritromelalgia

INFORMACIÓN BÁSICA.-(ORPHANET:90026/OMIM:133020/CIE-10:I73.8).- La eritromelalgia (EM).- La EM  es una enfermedad debilitante rara caracterizada por episodios de dolor ardiente asociado con pies rojos y calientes y ocasionalmente las manos Surge espontáneamente durante la primera infancia y la adolescencia en ausencia de cualquier trastorno subyacente detectable.

Para denominar la afección existen términos como EM primaria y EM secundaria pero su uso es variado y pueden dar lugar a confusión.

Epidemiología.- Puede ocurrir esporádicamente o como una enfermedad hereditaria. Hasta la fecha se han descrito menos de 30 familias con EM primaria familiar en la literatura.

CLASIFICACIÓN DE LA EM

La EM o eritermalgia es un síndrome vascular que no debe ser confundido con la acromelalgia o síndrome de las piernas inquietas, que es de tipo neurológico. Se caracteriza por la tríada de color rojo, calor y dolor, que aparecen en forma de crisis. Se admite que existen tres formas, la idiopática o primaria, la secundaria y la asociada a trombocitemia, la más frecuente.

Eritromelalgia primaria (Heredado).- La EM primaria es, por el contrario, poco frecuente y suele presentarse en la infancia o en la adolescencia y afecta bilateralmente a los miembros superiores e inferiores respetando los dedos. El dolor y la sensación de quemazón son fácilmente desencadenados por el calor y el ejercicio. En muchos casos, esta enfermedad afecta a varios miembros de la misma familia, por lo que se supone que existe un componente hereditario. El diagnóstico de este tipo de EM se basa en los siguientes criterios:

Se ha considerado que la EM es la primera neuropatía dolorosa hereditaria conocida a nivel molecular y como modelo de enfermedad, lo que podría ser aleccionador para otras condiciones dolorosas. Sin embargo, la EM familiar no siempre está relacionada con el SCN9A. Por ejemplo, un familiar de tercera generación con EM primaria no se ha detectado variantes de SCN9A, lo que sugiere que también otro gen podría estar relacionado con este trastorno.

Eritromelalgia secundaria.- Se han descrito muchas asociaciones de EM con trastornos subyacentes, pero no está muy claro si la EM es verdaderamente secundaria a estos trastornos. Aproximadamente el 5% de los pacientes con EM tienen una enfermedad mieloproliferativa (por. ej., trombocitemia esencial y policitemia rubra vera). Asi mismo a otras patologias como la gota, lupus eritematoso, artritis reumatoide, crioglobulinemia, endarteritis obliterante, tromboangiitis obliterante y poliarteritis nudosa. En ninguna de estas condiciones las plaquetas están afectadas, por lo que la aspirina no tendria  ningun efecto relevante, excepto en la forma asociada a trombocitemia esencial.

En estos pacientes, el manejo de los aspectos microvasculares de la EM pueden ser importantes, dado que la EM asociada con una enfermedad mieloproliferativa es más propensa a responder a la aspirina.

Se han descrito asociaciones con enfermedades autoinmunes subyacentes y otros trastornos así como la relación con medicamentos, pero son mucho menos constantes.

Manifestaciones clínicas.- Clínicamente, se caracteriza por episodios de enrojecimiento y congestión simétrica, vasodilatación y dolor urente tanto en los pies como en las pantorrillas provocados por el ejercicio, por la posición de pie prolongada y por la exposición al calor, que generalmente obliga a los pacientes a no usar calcetines o zapatos cerrados incluso en invierno y a buscar alivio sumergiendo los pies en agua helada.

Durante los síntomas, los pies y las manos pueden estar edematizados (“hinchados”) aunque el edema no está universalmente presente o reportado.

El control endógeno de la temperatura, probablemente a través de la vasodilatación de las anastomosis arteriovenosas termorreguladoras, puede ser un factor clave en el mecanismo fisiopatológico de la EM. A menudo, se desencadenan episodios a partir de la actividad física y la exposición a temperaturas cálidas mientras que el dolor se alivia en forma característica por el enfriamiento de las zonas afectadas.

Debido a que los síntomas son intermitentes y los pies y las manos pueden parecer normales en la consulta, el diagnóstico puede ser omitido. Los pacientes suelen solicitar la atención médica de diversas especialidades, como atención primaria, dermatología, medicina vascular, neurología y medicina del dolor. Los pacientes tienen menor calidad de vida, aumento de la morbilidad y la mortalidad así como mayor riesgo de suicidio en comparación con la población general de EE. UU.

Eritromelagia en la consulta primaria

Descripción del caso: Mujer de 62  años de edad con antecedentes personales de Diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), desde hace 20 años, y hace 8  años con hipertensión arterial en tratamiento con antidiabeticos orales y antihipertensivos. Madre de  4 hijos aparentemente sanos.  No presenta alergias medicamentosas ni hábitos tóxicos.  Acude a consulta de Atención Primaria en centro asistencial de Estado, refiriendo que desde hace unos 2 años presenta episodios paroxísticos de dolor de carácter quemante en ambos pies, con discreto enrojecimiento, en palmas. Ha observado que se desencadenan con el calor cuando cocina y cuando se tapa con colchas en la cama, y que obtiene alivio con el frío. Tras la valoración inicial en el mencionado centro asistencial no se llegó a un diagnóstico certero, varajándose diferenciales de estados de alergia e hipersenbilidad  a alguno de los medicamentos que toma o algo que se unta indavertidamente (alimentos, especias, etc.). Tras una analítica totalmente anodina así como un estricto y estrecho control tensional y glucémico las crisis de dolor desaparecen incluso al exponerse a los desencadenantes habituales por lo que se concluye que se trata de un cuadro de eritromelalgia secundaria a hipertensión arterial y/o DM. Desde hace varios meses la paciente se encuentra totalmente asintomática y con un buen control tensional.

Exploración y pruebas complementarias: Exploración física: anodina excepto cifras tensionales elevadas repetidas que fueron controlándose progresivamente. Analítica: hemograma, bioquímica, serología, autoinmunidad y reactantes de fase aguda dentro de los límites de la normalidad.

Juicio clínico: Eritromelalgia secundaria a hipertensión arterial y DMT2.

Diagnóstico diferencial: Eritromelalgia. Eritermalgia primaria. Otras formas de eritromelalgia secundarias a diabetes, lupus, gota, artritis reumatoide, etc. Polineuropatías. Distrofia simpático-refleja. Acrocianosis.

Etiología.- En la EM primaria se han descrito 20 mutaciones que llevan a una ganancia de función del canal, por lo que se incrementa su acción provocando una hiperexcitabilidad. Presentando un patrón de herencia autosómico dominante gen causante de la EM autosómica dominante, SCN9a, se encuentra en el cromosoma 2q. SCN9a es un gen de 26 exones que codifica la subunidad alfa Nav1.7 del canal de sodio voltaje-dependiente (véase la figura 1). Este canal se encuentra principalmente en los ganglios de la raíz dorsal y en las neuronas de los ganglios simpáticos. Todas las mutaciones detectadas hasta el momento son sin sentido y conducen a una ganancia de función al reducir el umbral de activación de Nav1.7, lo que resulta en hiperexcitabilidad de las neuronas de señalización del dolor.

Hasta la fecha, no se puede afirmar que la causa de estas patologías, tanto la EM primaria como Trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD), con sintomatología como: dolor paroxístico rectal, perineal, ocular y mandibular, asociado a rubefacción en “patrón de arlequín”. Se acompaña de manifestaciones autonómicas, sean conocidas por completo.  Sin embargo, se identificó una mutación que resulta en un fenotipo que combina características de la EM primaria y de la PEPD. Se mejora la corriente en rampa y se generan corrientes recurrentes de sodio. Mostrando un cuadro clínico que expresaba la sintomatología de ambas enfermedades.

Si bien, numerosos estudios relacionan las mutaciones del canal Nav 1.7, y por lo tanto una disfunción de este, con las mismas, existen diversos estudios y contradicciones a la hora de explicar dichas patologías lo que sugiere una causa subyacente, y desconocida, en su etiología.

En estudios de familias con EM autosómica dominante se ha descrito una variante en la secuencia del gen SCN9A, caracterizado por codificar la subunidad Nav1.7 de los canales neuronales de sodio, localizados preferentemente en los ganglios simpáticos y neuronas sensoriales nociceptivas de los ganglios de la raíz dorsal.

La variante secuencial, una variante de ganancia de función, hace que los canales de sodio neuronales Nav1.7 se abran más fácilmente y permanezcan abiertos, lo que da lugar a una activación múltiple y prolongada en estas neuronas sensoriales. Esto ayuda a explicar el dolor desproporcionado que experimentan los pacientes durante los episodios de EM. S ha informado que esta variante de ganancia de función de Nav1.7 produce hipoexcitabilidad de las neuronas del sistema simpático.

La historia natural de la EM primaria ha sido bien caracterizada a partir de una serie relativamente grande de 13 pacientes con EM primaria y variantes de secuencia de SCN9A. Casi un tercio de los ataques de dolor no tuvieron un desencadenante identificable, y la mayoría de los pacientes tenían dolor entre los ataques.

Métodos diagnósticos.- El diagnóstico de este tipo de EM se basa en los siguientes criterios:

• Crisis de vasodilatación y congestión locales con aumento de la temperatura y dolor ardiente
• El dolor es bilateral
• Las crisis son fácilmente desencadenadas por el calor ambiente o el ejercicio
• El reposo, el frío o la elevación de los miembros afectados alivia el dolor
• No debe existir otra enfermedad primaria o desorden asociado
• La condición es refractaria al tratamiento farmacológico

El diagnóstico molecular se basa en la secuenciación de todos los exones codificantes de SCN9a. Todas las mutaciones detectadas son mutaciones privadas (es decir, todas las familias tienen sus propias mutaciones únicas). Los criterios de diagnóstico clínico son: crisis de enrojecimiento y congestión local y vasodilatación con aumento de la temperatura local de la piel y dolor urente; una distribución bilateral y simétrica de los síntomas; aparición y agravamiento de los síntomas en respuesta a la ansiedad, el ejercicio y el calor; alivio proporcionado por el frío, reposo y elevación de las extremidades afectadas; ausencia de una enfermedad primaria o asociada; y trastorno refractario al tratamiento.

Hay evidencia de la estrecha asociación entre la EM y la neuropatía de fibras pequeñas y grandes.

Casi el 50% de los pacientes con EM muestran una neuropatía de fibras grandes en el electromiograma y los estudios de conducción nerviosa.

La presencia de neuropatía de fibras pequeñas se determina mediante la evaluación funcional de las fibras pequeñas mediante pruebas de sudoración, incluyendo la prueba de termorregulación del sudor y la prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor.

La prueba de termorregulación del sudor muestra anomalías marcadas en aproximadamente el 90% de los pacientes. esta prueba es una excelente medida de la neuropatía sensitiva de fibras pequeñas en la piel, ya que las glándulas sudoríparas están mediadas por fibras nerviosas pequeñas. Las pruebas de fibras pequeñas también han informado la alteración de la función de las fibras pequeñas en pacientes con EM.

Se destaca que los hallazgos en la biopsia de piel (a menudo utilizada para diagnosticar neuropatía de fibras pequeñas) son típicamente inespecíficos y muestran una disminución de la densidad de fibras nerviosas epidérmicas en solo una minoría de casos. Si la neuropatía conduce a la EM o viceversa no está claro. las neuropatías de fibras pequeñas podrían precipitar la EM. Por el contrario, una enfermedad subyacente, incluida la hiperexcitabilidad Nav1.7 y el tratamiento de agua fría también pueden conducir a la neuropatía de fibras pequeñas.

Diagnóstico diferencial.- El diagnóstico diferencial incluye la EM primaria y la EM secundaria. En la EM primaria, el dolor urente y enrojecimiento suelen distribuirse unilateral o asimétricamente con afectación preferencial de uno o más dedos de los pies, la planta del antepié o la punta de los dedos.  Es característico que el recuento plaquetario está sistemáticamente elevado > 400 x 10 9/L y la aspirina alivia los síntomas. La EM secundaria o adquirida, en la mayoría de los casos se desarrolla a una edad más avanzada y está invariablemente relacionada con el uso de medicamentos o una enfermedad subyacente (vasculitis, neuropatía, diabetes). A diferencia de la EM primaria, el recuento plaquetario, tanto en la EM primaria hereditaria como en la secundaria, es normal.

Convencionalmente, la denominación EM secundaria se utiliza para la EM que tiene una causa subyacente identificable. El término EM primaria se utiliza para la EM sin una causa subyacente identificable (EM idiopática). También se ha utilizado el término EM primaria como sinónimo de EM heredada, para describir la EM en pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad. Sin embargo, etiquetar la EM como primaria o secundaria no afecta mucho su manejo.

Aproximadamente el 5% de los pacientes tienen antecedentes familiares de EM, y muchos tienen una herencia autosómica dominante.

 Consejo genético.- En casos familiares, el trastorno se hereda como un rasgo autosómico dominante. El consejo genético debe adaptarse en base a los antecedentes familiares del paciente y se debe informar a los padres afectos del 50% de riesgo de recurrencia.

MANEJO Y TRATAMIENTOS

La terapia analgésica para el dolor neuropático es problemática. Sin embargo, los canales de sodio voltaje-dependientes son objetivos potenciales para los anestésicos locales (lidocaína), los antiarrítmicos sistémicos como la mexiletina (Mexitil®) y los fármacos anticonvulsivantes como la fenitoína (Epamin®). En varios pacientes, la mexiletina oral (600 mg diarios) mejoró rápidamente los síntomas, lo que sugiere que el bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes es una opción terapéutica válida.

Estrategias para el manejo no farmacológico

 La EM es una condición difícil de tratar.

Los síntomas de dolor ardiente asociados a episodios de enrojecimiento de las extremidades pueden dominar la vida de los pacientes ya que tratan de evitar situaciones que exacerben su dolor, y la EM puede progresar a un síndrome de dolor crónico debilitante.

Para ayudar a los pacientes a evitar esta progresión, se les recomienda no abandonar su estilo de vida habitual buscando evitar o minimizar tanto como sea posible los disparadores conocidos. Para ello, deben recibir asesoramiento acerca de las recomendaciones del estilo de vida, para minimizar los episodios de EM y síntomas asociados. Estas estrategias son especialmente valiosas porque pueden disminuir la necesidad de tratamientos farmacológicos e intervencionistas.

Los pacientes deben aprender a controlar el dolor con medicamentos tópicos y sistémicos; a abordar los problemas psicológicos asociados, como la ansiedad, y seguir ejerciendo y participando en las actividades diarias normales. Todas son técnicas importantes que ayudan a que los pacientes se adapten a la vida con E.M. No hay evidencia de que la precipitación de los episodios de EM, como el ejercicio, empeoren el resultado a largo plazo de la enfermedad.

Para aliviar el dolor de la EM, los pacientes a menudo tratan de enfriar las extremidades enrojecidas y calientes con hielo o agua fría y utilizan continuamente ventiladores potentes cerca de las extremidades, pero estas acciones pueden aumentar el riesgo de daño tisular, ulceraciones, y discapacidad.

El agua y el hielo pueden conducir al pie de inmersión o pie de trinchera, con hinchazón y ulceración de la piel. También el viento puede provocar lesiones similares a las d las quemaduras, con exacerbación del rubor cuando los ventiladores están detenidos. Por lo tanto, las medidas de enfriamiento para aliviar los síntomas deben ser seguras.

Se debe evitar o limitar el uso de hielo o inmersión en agua (por. ej., 10 minutos y 4 veces/día), y los pacientes debe buscar formas alternativas de refrescarse las extremidades. Algunos pacientes encuentran alivio elevando las extremidades durante los síntomas. A los pacientes que tienen episodios de EM con el ejercicio, como correr, se les puede animar a probar con la natación.

TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS

La EM es una condición difícil de tratar. Se pueden utilizar tratamientos tópicos y sistémicos. El resultado de los tratamientos es muy variable. Muchos informes de tratamientos fueron descritos hace varios años (esta revisión bibliográfica que tomamos de referencia, abarca los años 1985-2021); según los autores de este análisis hay pocos datos publicados que discutan la durabilidad de los tratamientos reportados.

Como tratamiento de primera línea se pueden usar medicamentos tópicos para alivio del eritema y el dolor, y quizás sea todo lo que se necesita para manejar esta condición. Para pacientes con EM secundaria por enfermedad mieloproliferativa, el tratamiento debe centrarse en abordar la causa subyacente.

La aspirina es el tratamiento sistémico de primera línea para pacientes con EM, particularmente aquellos que tienen enfermedades mieloproliferativas subyacentes. Entonces pueden considerarse otros medicamentos sistémicos.

La aplicación de un enfoque de equipo multidisciplinario es beneficioso para el cuidado de los pacientes con EM. Para pacientes que tienen EM severa, refractaria o con discapacidad, es necesaria la derivación a un centro de rehabilitación completa del dolor.

Tratamiento tópicos

 Los tratamientos tópicos se consideran una terapia farmacológica de primera línea para la EM. Pueden ser eficaces para suprimir el dolor o el enrojecimiento (o ambos), con disminución de la necesidad de medicamentos sistémicos, con menos efectos adversos en comparación con los medicamentos sistémicos.

Muchos tratamientos tópicos se han utilizado para la EM, con varios niveles de eficacia. Algunos tratamientos pueden usarse para abordar principalmente el dolor asociado con la EM, mientras que otros pueden disminuir el enrojecimiento con la consiguiente disminución del dolor. Para evaluar la eficacia del medicamento tópico, debe ser utilizado durante al menos 4 semanas antes de cambiarlo por otro tratamiento.

 Terapia tópica para el dolor.- Se han utilizado varios medicamentos tópicos: lidocaína, amitriptilina combinada con ketamina, y capsaicina.

Lidocaína (Versatis 5%®). Es una amida de anestésico local que bloquea los canales de sodio requeridos para la iniciación y conducción del impulso neuronal, lo que resulta en anestesia local después de la aplicación tópica. Se puede aplicar como crema, ungüento o parche en las áreas afectadas (pies, manos y otras áreas). Los parches de lidocaína son particularmente prácticos para ser aplicados en las superficies dorsal o plantar del pie, donde se pueden usar hasta 3 parches durante 12-24 horas. Los parches pueden ser más efectivos que la crema o la pomada porque la lidocaína es administrada gradualmente durante horas. En una serie de 34 pacientes con EM que se presentaron a un centro terciario, la mayoría que utilizó los parches de lidocaína al 5% observó una mejoría del dolor, en contraste con 10 pacientes que no respondieron al gel de lidocaína. En esa serie se observó que todos los pacientes habían intentado varios tratamientos antes del parche de lidocaína y que en general, los pacientes con enfermedad de mayor gravedad y duración tendieron a tener una respuesta menor que al parche de lidocaína. No se notó la absorción sistémica de lidocaína ni síntomas de toxicidad por lidocaína.

Amitriptilina combinada con ketamina. Descrita por primera vez para ser usada en la EM en 2006, esta combinación tópica (gel) en un vehículo, aplicada en las áreas afectadas hasta 3 veces/día, fue útil para controlar el dolor de la EM. La amitriptilina, un antidepresivo tricíclico de primera generación, inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina, y bloquea los canales de sodio requeridos para la iniciación y conducción del impulso neuronal.

La ketamina (Ketamidor®) es un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato en terminales periféricas de aferentes nociceptivos primarios; por lo tanto, también bloquea los impulsos neuronales y puede ser eficaz en los ganglios de la raíz dorsal y el asta dorsal. En una serie de casos de 36 pacientes con EM, el 75% notó una mejoría del dolor con amitriptilina tópica al 1-2% compuesta con 0,5% de ketamina. Si esta mezcla compuesta no es eficaz, se puede aumentar la concentración de ketamina, según sea necesario, hasta un 5%. Esta combinación necesita prepararse como receta magistral. En 2020, la FDA de EE.UU. otorgó la designación de medicamento huérfano a un gel de amitriptilina tópica (ATX01; AlgoTx) como tratamiento de la EM.

Capsaicina (Presyc® Crema 0.025%). La capsaicina puede ayudar a controlar el dolor cutáneo a través de la desensibilización del receptor TRPV1, lo que provoca una disminución de la liberación de neurotransmisores como la sustancia P, un mediador químico importante en la transmisión de los impulsos de dolor. Hay poca evidencia que apoye la eficacia de la capsaicina tópica en el tratamiento de la EM. Un caso informado señaló que los síntomas de EM mejoraron con la aplicación tópica, 2 veces/día de crema de capsaicina al 0,025%. Dos encuestas señalaron que la capsaicina no fue útil en la mayoría de los pacientes. Según la propia experiencia de los autores de esta revisión, la capsaicina no suele ser útil para los pacientes con E.M.

La crema o loción tópica de capsaicina (0,025% a 0,075%) se puede aplicar en áreas afectadas, 3-4 veces/día durante 6 semanas, y se debe advertir a los pacientes que la medicación puede causar escozor inicial y sensaciones de ardor. Los parches de capsaicina tópica (0,025%) se pueden usar fuera de etiqueta en áreas afectadas, ya que se utilizan para el dolor neuropático asociado con neuropatía periférica diabética de los pies; hasta 4 tópicos en una sola aplicación de 30 minutos, que puede ser repetida cada 3 meses según sea necesario pero no con más frecuencia. Teóricamente, se pueden usar parches de capsaicina con una dosis mayor (8%), ahora para uso clínico, para el tratamiento del dolor crónico; puede ser útil para el manejo de la EM pero no ha estado bien descrito su uso en este trastorno.

Otros tratamientos tópicos. Las estrategias solo tienen evidencia anecdótica para apoyar su uso. Por ejemplo, de vez en cuando se puede usar una mezcla que contenga hasta 5 ingredientes, añadiendo al compuesto de amitriptilina-ketamina las formulaciones tópicas de ≥1 de los siguientes: clonidina, gabapentina y lidocaína. Como anécdota, los parches de clonidina transdérmicos (0,1 a 0,3 mg/día) han sido útiles para disminuir el dolor de la EM en algunos pacientes de los autores. Ofrecen la ventaja de aplicaciones semanales y, a diferencia de los parches de lidocaína, se pueden colocar en cualquier parte del cuerpo y no necesariamente sobre las zonas afectadas. La clonidina (Catapresan®), un agonista del receptor α2-adrenérgico, puede ser útil en el tratamiento de la EM al disminuir el exceso del flujo de salida simpática central, a través de los receptores α2 y contrarrestar periféricamente la vasoconstricción aberrante.

Otros tratamientos tópicos posibles incluyen el gel de diclofenac al 1% (Voltaren Gel®) y la pomada compuesta de gabapentina al 6%. Los tópicos de venta libre que contienen alcanfor o mentol combinados con salicilato de metilo pueden ayudar a combatir el dolor durante los episodios de EM.

Tratamiento tópico para el eritema. Los medicamentos vasoactivos que provocan vasoconstricción disminuyen el enrojecimiento durante los episodios de EM. En algunos pacientes esto da como resultado una disminución del dolor. La midodrina, un agonista α1, usada como tratamiento tópico puede ser útil. En una serie de 12 pacientes, el uso de midodrina al 0,2% aplicada 3 veces/día mejoró los síntomas de EM, incluido el enrojecimiento.

Otros medicamentos tópicos que tienen solo evidencia anecdótica para apoyar su eficacia pueden ser útil para reducir el enrojecimiento, como la oximetazolina tópica al 0,05% y el tartrato de brimonidina (Mirvaso®) al 0,33%, aplicados diariamente (aprobados por la FDA para la rosácea) y el maleato de timolol al 0,5%. Su uso continuado puede producir eritema por efecto rebote.

Terapia sistémica. Consideraciones especiales.

Si los tratamientos tópicos solos no son útiles, se puede recurrir a tratamientos sistémicos. La aspirina puede ser útil, y debe ser probada en todos los pacientes que no tienen contraindicaciones.

Aspirina. es la terapia sistémica de primera línea para pacientes con EM, particularmente aquellos que tienen enfermedades mieloproliferativas  subyacentes. Es probable que sea efectiva a través de su mecanismo de inhibición de la síntesis de prostaglandinas y la agregación plaquetaria. Se debe explorar como tratamiento sistémico de primera línea para la EM, dado su bajo costo y un perfil de efectos adversos relativamente bajo. Para pacientes con EM que no tienen contraindicaciones para la aspirina, se administra una dosis diaria de 325 mg durante al menos 1 mes. La aspirina (Cardioaspirina ®) es especialmente efectiva en pacientes que tienen EM secundaria debido a una enfermedad mieloproliferativa subyacente, como  la trombocitosis esencial y la policitemia vera.

Se ha informado una mejoría espectacular ya en los primeros días del tratamiento con aspirina. Los efectos antiplaquetarios de la aspirina la hacen particularmente útil en este subgrupo de pacientes. En una serie de 57 casos, Davis et al hallaron que la mitad de los pacientes informaron que la aspirina mejoró sus síntomas, aunque otros estudios basados en encuestas no observaron mejoría de la EM. La aspirina es el tratamiento inicial más común para la EM debido a su seguridad general, accesibilidad y eficacia, en particular en pacientes con enfermedades mieloproliferativas.

Otros fármacos no esteroideos. Para los pacientes que tienen alergia a la aspirina, estos fármacos pueden ser de utilidad. En el estudio de Davis et al, casi la mitad de los pacientes con EM que probaron ibuprofeno (Motrim®), indometacina (Indocid®), nabumetona (Nabumim 1000®), naproxeno (Apronax®) o sulindac (Clinoril®) notaron que la terapia fue algo útil o muy útil. El piroxicam (Feldene®) también ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de la EM primaria.

Corticosteroides. Su administración sistémica puede indicarse en un subgrupo de pacientes con EM, al comienzo del curso de la enfermedad, antes de que ocurra una posible remodelación nociceptiva irreversible y la sensibilización central. Se cree que el mecanismo de acción de los corticosteroides es suprimir cualquier componente de neuropatía inflamatoria. Aunque los mecanismos exactos de acción son inciertos, los corticosteroides pueden funcionar como estabilizadores de membrana. Una serie retrospectiva de 31 casos identificó un subgrupo sensible a los corticosteroides entre los que tenían un claro diagnóstico precipitante quirúrgico, traumático o infeccioso, y entre aquellos en quienes la enfermedad alcanzó la intensidad máxima en menos de 21 días. Un ensayo corticoesteroide podría ser justificable para muchos pacientes que tienen EM, sin importar la edad, particularmente temprano en el curso de la enfermedad. Sin embargo, no todos los pacientes responden a los corticosteroides.

Para pacientes con EM que tuvieron un inicio repentino o agudo, un desencadenante claro, o una duración inferior a 1 año, los autores recomiendan un ensayo terapéutico con corticosteroides sistémicos, para evaluar su eficacia. Se puede intentar un régimen con una dosis muy elevada. La dosis recomendada es 1 g/día de metilprednisolona (Solu Medrol®) por vía intravenosa, durante 3 días consecutivos y luego ,1 vez/semana durante 11 semanas, o 1 g, 1 vez/semana durante 12 semanas. Después de una prueba de 12 semanas, se debe evaluar la mejoría subjetiva y objetiva del paciente. Si el paciente tiene evidencia de mejoría con este régimen, se puede considerar el uso de agentes inmunosupresores ahorradores de corticosteroides como la azatioprina y el micofenolato mofetilo, con una disminución gradual de los corticosteroides sistémicos a lo largo de 3 a 6 meses.

Para un régimen oral de dosis elevadas, los autores recomiendan una dosis diaria de al menos 40 mg de prednisona (o equivalente de corticosteroides), 5 días, durante un total de al menos 200 mg de prednisona (Meticorten®). Un régimen con dosis muy elevadas puede ser más eficaz que un régimen de dosis elevadas. Se necesita más investigación para explorar la dosis ideal.

Bloqueantes de los canales de sodio. Estos fármacos han sido investigados como un potencial y prometedor tratamiento de la EM, en especial con el descubrimiento de que la variante de secuencia del gen SCN9A que codifica la subunidad α de los canales de sodio dependientes de voltaje puede ser fundamental en la patogenia de la EM hereditaria primaria (que representa solo aproximadamente el 5% de los casos). Entre las condiciones de dolor neuropático, la EM es la única en la que la variante secuencial ha sido identificada como la causante del dolor asociado con esta condición y, por lo tanto, sirve como un objetivo potencial. La variante secuencial, una variante de ganancia de función, hace que los canales de sodio neuronales Nav1.7 se abran más fácilmente y permanezcan abiertos, lo que resulta en la activación neuronal repetida y prolongada en estas neuronas sensoriales. Incluso antes de que la variante SCN9A fuera descubierta, los bloqueantes de los canales de sodio como la lidocaína y mexiletina ya habían sido usados para tratar el dolor asociado con la EM y la lidocaína puede ser eficaz.

La mexiletina (Tumetil®), un antagonista no selectivo del canal de sodio también funciona como un antiarrítmico clase 1b. El clorhidrato de mexiletina disminuye la tasa de aumento de la acción potencial (fase 0) inhibiendo la corriente de entrada de sodio En el estudio de Davis et al, 2 de 5 pacientes con EM informaron que la mexiletina fue algo útil, mientras que los otros 3 no hallaron útil el tratamiento. En estudios in vitro e in vivo más recientes, con modelos animales, la mexiletina normalizó las propiedades aberrantes de los canales mutados Nav1.7. Se han hallado 25 informes de casos sobre la eficacia de la mexiletina oral en el tratamiento primario de la EM, incluso en casos pediátricos.

Se ha informado que la carbamazepina (Tegretol®), otro agente oral con propiedades bloqueantes de los canales de sodio, proporciona alivio considerable del dolor, particularmente en casos de EM con variantes V400M en el Gen SCN9A tanto en los casos familiares como de novo. Específicamente, la carbamazepina normaliza la activación de las células del ganglio de la raíz dorsal que expresan canales Nav1.7 y atenúan la hiperexcitabilidad térmica de estas neuronas sensoriales.

Estudios experimentales de los bloqueantes de los canales de sodio. Un ensayo pequeño, prueba de concepto, aleatorizado y controlado, halló que un bloqueante oral de los canales sodio dirigido al canal de sodio Nav1.7, mejora los síntomas de dolor de la EM mediados por SCN9A. Hay varios antagonistas de los canales de sodio Nav1.7 nuevos, incluyendo el tópico TV-45070 (también conocido como XEN402 y XPF-002) y el PF-05089771 oral) que, en el futuro, pueden ser terapias prometedoras para la EM primaria, aunque estos agentes están siendo sometidos a ensayos y todavía no están disponibles comercialmente. Un bloqueante selectivo de los canales de sodio Nav1.7 farmacológicamente revirtió el fenotipo inducido por neuronas sensitivas derivadas de células madre pluripotentes y bloquearon la percepción del dolor en pacientes con EM hereditaria.

Infusión de lidocaína. Históricamente, las infusiones de lidocaína se han utilizado para los síndromes de dolor agudo. Ejemplos de infusiones de lidocaína para el control del dolor agudo de EM incluyen el uso en un paciente adulto y en un paciente pediátrico, los cuales estaban además haciendo la transición a mexiletina. Los regímenes de infusión de lidocaína varían e incluyen un régimen de dosis en bolo basada en el peso, de 1 a 2 mg/kg, una dosis en bolo fija de 50 a 100 mg, y una infusión continua de 1 mg/kg/hora. La seguridad de las infusiones de lidocaína no está clara y los efectos neurológicos (dificultad para hablar y trastornos del estado mental) son comunes. Por lo tanto, actualmente no se recomiendan las infusiones de lidocaína intravenosa para la EM. La mexiletina es una alternativa oral mucho más segura.

 Infusión de ketamina. Las infusiones de ketamina han sido utilizadas para tratar los síndromes de dolor crónico en dosis subanestésicas, con el beneficio adicional de reducir los requerimientos de opioides. Ha sido descrita como una opción terapéutica para un paciente pediátrico con EM. La ketamina se puede usar como terapia analgésica adyuvante para la EM. Algunos centros del dolor ofrecen infusiones con una combinación de ketamina y lidocaína. Aunque algunos podrían considerar una prueba de infusión de ketamina, la evidencia en su apoyo es limitad a, y su uso es controvertido por los efectos adversos y el potencial de abuso.

Nitroprusiato de sodio. Las infusiones con nitroprusiato de sodio (Nipride®) han sido utilizadas en un subgrupo de pacientes con EM e hipertensión concomitante. El nitroprusiato de sodio interactúa con la oxihemoglobina para producir óxido nítrico, que finalmente conduce a la relajación del músculo liso vascular y a la disminución de la presión arterial. Varios reportes de casos de pacientes pediátricos con EM informaron una mejoría de los síntomas. Sin embargo, en una encuesta de Cohen, los síntomas de EM empeoraron en un paciente adulto tratado con nitroprusiato de sodio. Mientras están recibiendo esta infusión, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados. La dosis se titula gradualmente a 2-4 mg/kg/minuto. La evidencia sobre el uso de nitroprusiato de sodio es limitada.

Inmunoglobulina intravenosa. La inmunoglobulina intravenosa 5% (Octagam®)       mejoró los síntomas de 2 pacientes que tenían EM secundaria, y puede ser considerada para pacientes con condiciones autoinmunes. Por lo tanto, la evidencia para este uso es limitada.

 Antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Estos fármacos han sido utilizados en el tratamiento de la EM con éxito variable. Se cree que afectan el control vascular y actúan sobre las fibras simpáticas, inhibiendo la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina neuronales, y potencian la actividad de los neurotransmisores en el sistema nervioso central (SNC). Entre los medicamentos en este grupo, es el usado con más frecuencia. En un estudio piloto de 10 pacientes, la venlafaxina (Ectien XR®) pareció ser relativamente segura y un tratamiento eficaz para la EM primaria, con mejoría de los síntomas después de la primera semana de tratamiento. Otro estudio también informó que 2 de 3 pacientes con EM mostraron una respuesta a la venlafaxina. La sertralina (Dominium®) también ha sido utilizada, y en un estudio de miembros de la Erythromelalgia Association (TEA), los síntomas mejoraron en 6 de 9 pacientes tratados con sertralina. Sin embargo, la fluoxetina, otro inhibidor de la recaptación selectiva de serotonina, indujo EM en el 1 paciente. Hay pocos datos disponibles para el uso de duloxetina (Alacir 30®) en el tratamiento de la EM.

Amitriptilina. El antidepresivo tricíclico amitriptilina (Tryptanol®) también inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina y, además, bloquea los canales de sodio. La formulación oral fue efectiva en el tratamiento de la EM en reporte de un caso. La formulación tópica ha sido combinada con ketamina.

Anticonvulsivos

Gabapentina y pregabalina. Estos dos fármacos han sido utilizados en el tratamiento de la EM con éxito variable. Su uso es frecuente para el tratamiento del dolor neuropático, probablemente su efecto sea a través de la unión a los canales de calcio dependientes de voltaje. La gabapentina está relacionada estructuralmente con el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico. La gabapentina previene la alodinia y la hiperalgesia en modelos animales, pero el mecanismo no se conoce. El régimen convencional de dosificación para iniciar la gabapentina oral es 300 mg, 3 veces/día, aunque se pueden considerar otros regímenes de dosificación alternativos, y las dosis pueden aumentarse gradualmente para lograr el efecto deseado. En la encuesta de Cohen, el total de 16 pacientes informaron mejoría pero ninguno experimentó remisión. McGraw y Kosek también notaron una mejoría en 2 pacientes con EM que fueron tratados con gabapentina. El medicamento es relativamente seguro; el efecto adverso más común es la sedación. También se informó la aparición frecuente de edema de las extremidades inferiores que puede contrarrestar los beneficios que brindan los medicamentos tópicos.

La pregabalina (Lyrica®), un análogo del ácido gamma-aminobutírico, puede disminuir el dolor neuropático al unirse a los canales de calcio dependientes de voltaje, en el tejido del SNC. Se informaron 2 casos donde se describe la mejoría de la EM con pregabalina. En uno de los informes de casos, el paciente había recibido previamente un tratamiento de prueba con gabapentina sin mejoría, y también estaba usando tratamiento tópico.

Prostaglandina y análogos. Estos medicamentos han sido útiles en el manejo de la EM debido a sus propiedades vasodilatadoras que disminuyen el cortocircuito arteriovenoso microvascular asociado a la con EM.

Iloprost (Ventavis®/administración intravenosa). Es un análogo sintético de la prostaciclina que dilata los vasos sanguíneos e inhibe la activación plaquetaria. En un estudio piloto de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado, 8 pacientes que recibieron iloprost por vía intravenosa tuvieron significativamente menos síntomas y menos disfunción simpática en comparación con 4 que recibieron placebo. La prostaglandina E1 y el análogo de la prostaciclina sintético iloprost se administra mediante infusiones continuas, por lo que los pacientes deben ser monitoreados de cerca.

Misoprostol (administración oral). El misoprostol (Cytotec®) es un análogo oral de la prostaglandina E1 sintética. En un estudio doble ciego, cruzado, comparado con placebo, el misoprostol administrado por vía oral (0,4 a 0,8 mg/día) mejoró los síntomas y disminuyó el cortocircuito arteriovenoso microvascular comparado con el placebo. El efecto beneficioso del misoprostol probablemente se deba a la disminución del cortocircuito arteriovenoso microvascular en la piel afectada. En general, dada la dificultad para obtener la formulación intravenosa de iloprost en EE. UU., se debe considerar su administración oral antes de optar por la infusión.

 Bloqueantes de los canales de calcio. Incluyen amlodipina (Norvas ®), diltiazem (Dilzem®) y nifedipina (Adalat®), que han sido utilizados en la EM con respuestas variables. Algunos autores sugieren que estos bloqueantes pueden disminuir la hiperemia en la EM al inhibir las respuestas vasculares inducidas por los adrenoceptores α2-. Davis et al informaron que el 85% de 20 pacientes con EM que usaron vasodilatadores (diltiazem, nifedipina y otros) no obtuvieron ningún beneficio. En una encuesta de TEA, solo 1 paciente notó beneficio con la nifedipina, mientras que los otros tuvieron efectos adversos intolerables (por ej., diarrea), pero 6 de 8 pacientes con EM se beneficiaron del diltiazem, con casi la remisión en 1 paciente. Por el contrario, hubo casos en los que los bloqueantes de los canales de calcio indujeron EM.

Según la experiencia de algunos investigadores, los bloqueantes de los canales de calcio pueden empeorar la EM mientras que su interrupción resultó en la resolución de los síntomas de EM en varios pacientes. Por lo tanto, generalmente no recomiendan su uso.

Magnesio. El magnesio, tanto por vía oral como en formulaciones intravenosas, ha sido utilizado en el tratamiento de la EM por su propiedad bloqueante de los canales de calcio (y por lo tanto, vasodilatadora). En una encuesta de TEA, 8 de 13 pacientes tratados con dosis elevadas de magnesio oral (600-6500 mg/día) se observó una mejoría de los síntomas mientras que, en 1 paciente, los síntomas de EM empeoraron. El autor de ese informe recomienda iniciar el tratamiento con magnesio en la dosis diaria recomendada (350 mg/día para las mujeres y 420 mg/día para  los hombres) para ir aumentando en forma gradual, de acuerdo con la tolerancia, porque con las dosis excesivas, existe la posibilidad de que aparezcan problemas gastrointestinales por intolerancia digestiva, así como debilidad muscular, enrojecimiento, hipotensión, bradicardia, visión borrosa y efectos cognitivos.

En la encuesta TEA, 2 pacientes tuvieron diarrea cuando se aumentó la dosis. En general, los productos con magnesio líquido o soluble de venta libre se toleran mejor que los comprimidos. El magnesio también puede ser administrado por vía intravenosa cada 2-3 semanas, a una dosis de 2 g infundidos durante 2 horas, pero los datos que describen la respuesta objetiva a este régimen son limitados.

Antihistamínicos. Se pueden usar, pero en general tienen un valor limitado en el manejo de la EM. Aunque la EM no parece ser una enfermedad mediada por histamina, algunos investigadores creen que una reacción local crónica puede estar involucrada, lo que justifica su uso. Se ha informado el caso de un niño con EM primaria que mejoraba parcialmente con clorhidrato de cetirizina oral (Alercet®). La ciproheptadina, un antihistamínico y antagonista de la serotonina, fue eficaz en aliviar los síntomas y la piel caliente de 2 pacientes con EM primaria después de no haber respondido a otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluida la aspirina. Sin embargo, en la encuesta de Cohen, ninguno de los 3 pacientes se benefició con su administración.

El pizotifeno (Mosegor®), otro antihistamínico con actividad antagonista de la serotonina, ha sido eficaz en el tratamiento de la EM familiar. En la mencionada encuesta, 2 de 3 miembros de TEA se beneficiaron de la terapia con antihistamínicos. Sin embargo, en un estudio de Davis et al, la mejoría ocurrió en menos de una cuarta parte de los 28 pacientes a los que se les prescribió antihistamínicos como: clorhidrato de ciproheptadina o difenhidramina (Benadryl®, fenilpropanolamina, trimeprazina o cimetidina (Ulcemet®). De todos los antihistamínicos, la ciproheptadina y el pizotifeno pueden ser los más prometedores debido a su propiedad adicional de bloquear la serotonina en los receptores de serotonina.

Bloqueantes beta. Los datos limitados existentes respaldan el uso de bloqueantes beta en pacientes con EM. En el estudio de Davis et al, la mayoría de los pacientes informaron no haber recibido ningún beneficio de estos bloqueantes: atenolol (Tenormin®), nadolol(Corgard®), clorhidrato de propranolol (Inderal®) o timolol, pero, en ocasiones, los pacientes informaron una respuesta beneficiosa. Sus mecanismos de acción en la EM no han sido establecidos, pero se cree que disminuyen los efectos de membrana tipo anestésico relacionados con la dosis.

Opioides. Aunque el uso a corto plazo de opioides puede ayudar a disminuir el dolor asociado con la EM, los opioides no se consideran una opción terapéutica para la EM, dados los grandes riesgos, su potencial adictivo y la necesidad de tratamiento prolongado.

Otros agentes. Los informes de casos han apoyado el uso de varios agentes para la EM, incluyendo ergotamina (Cafergot®), sulodexida (Vessel Due F®), pentoxifilina (Trental 400®), busulfán (Busulmax®), hidroxiurea, prazosin (Minipres®), sulfato de quinina (Quinicardine®), ranolazina (Ranexa®), carisoprodol (Somadril Comp®) y pentazocina (Sosegon®).

Infusión epidural.- La bupivacaína y la ropivacaína son anestésicos locales que disminuyen la hiperexitabilidad de las fibras nociceptivas. La hiperexcitabilidad y el dolor disminuyen por la inhibición reversible de los canales de sodio dependientes de voltaje en las fibras nociceptivas de los ganglios del trigémino, ganglios de la raíz dorsal y fibras simpáticas.

Al interferir con la conducción de las fibras nociceptivas, la infusión epidural con bupivacaína o ropivacaína puede proporcionar alivio inmediato del dolor, pero con frecuencia es temporario. Aunque los anestésicos locales solos pueden proporcionar beneficios a los pacientes con EM, se puede agregar opioides como el fentanilo o la morfina, para lograr un efecto analgésico adicional.

Los informes sobre el uso de infusiones epidurales son escasos. Hay reportes de pacientes que tuvieron un alivio del dolor más prolongado. De 11 pacientes que recibieron infusiones epidurales para el tratamiento de la EM refractaria, 7 tuvieron una remisión completa o pudieron continuar sus actividades de la vida diaria con un dolor mínimo.

Los 4 pacientes restantes también informaron un alivio del dolor considerable, pero a largo plazo fueron necesarias intervenciones adicionales, como una segunda infusión epidural y farmacoterapia.

En 30 meses de seguimiento, una segunda infusión epidural de bupivacaína alivió todos los síntomas de 1 paciente. Aunque una segunda infusión epidural puede ser beneficiosa, la intervención farmacológica (por. ej., oxcarbazepina (Trileptal®), pregabalina o mexiletina) después de la infusión puede ser igual de efectiva. Por lo tanto, antes de una segunda infusión, el dolor residual debe ser controlado con tratamiento farmacológico. “Nuestra experiencia”, dicen los autores (Barnes DH et al.), “es limitada con las infusiones epidurales para el manejo de la EM, pero no hemos observado un alivio del dolor a largo plazo, tal como ha sido descrito en informes publicados.”

 Simpatectomía.- La simpatectomía ha sido descrita en diferentes informes. Algunos resultados han sido exitosos pero otros no.

 Pronóstico.- Los pacientes con EM suelen tener un síndrome de dolor crónico con sensibilización central, por consiguiente, el pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad. En casos graves, el dolor urente conduce a una necesidad urgente de enfriar las extremidades afectadas. Como consecuencia, la piel de las extremidades (principalmente de los pies) puede macerarse provocando fisuras e infecciones cutáneas y, posiblemente, una sepsis potencialmente mortal. La amputación puede ser necesaria en caso de infecciones recurrentes. El dolor urente muy intenso puede tener importantes consecuencias psicológicas y causar depresión.

Los efectos en sus vidas pueden ser devastadores, y pueden recluirse en sus casas y adoptar comportamientos extremos para evitar precipitar los episodios de EM. Algunos pacientes están atados a una silla de ruedas y, en general, discapacitados. Para pacientes con EM refractaria cuyas vidas se han visto gravemente afectadas por la EM, o que no han tenido respuesta a otros tratamientos, se debe considerar un programa multidisciplinario para el dolor y la rehabilitación.

Los centros de rehabilitación integral del dolor ofrecen un equipo integrado por médicos, psicólogos, terapeutas ocupacionales y fisioterapeutas. Hay varios programas de rehabilitación del dolor. Según expresan los autores, “nosotros ofrecemos un programa trisemanal de tratamiento diurno con fisioterapia y terapia ocupacional. La fisioterapia está destinada al reacondicionamiento corporal y aumento de la tolerancia a las actividades.

Bibliografía

• Fuente principal:
• Dr. Drew H Barnes Fellow Physician, Hospice and Palliative Medicine, The Ohio State University Wexner Medical Center.
• Dra. Claudia M da Costa Dourado Profesor Clínico Asistente de Medicina, Sidney Kimmel Medical College de la Universidad Thomas Jefferson; Director del Programa, Programa de Becas de Hematología y Oncología Médica, Médico Tratante, División de Hematología y Oncología Médica, Departamento de Medicina, Centro Médico Einstein Filadelfia.
• Orphanet: Eritromelalgia primaria
• Davis MD, O’Fallon WM, Rog9ers RS 3rd, Rooke TW. Historia natural 562 de eritromelalgia: presentación y resultado en 168 pacientes. Arco Dermatol. 2000;136(3):330-336.
• Ana María Cebolla Gil. CANALOPATÍAS DEL CANAL Nav1.7 RELACIONADAS CON EL DOLOR. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid. Convocatoria Febrero 2019.
• Yang Y, Wang Y, Li S, et al. Mutaciones en SCN9A, que codifica una subunidad alfa del canal de sodio, en pacientes con eritermalgia primaria. J Med Genet. 2004;41(3):171-174.
• Rush AM, Dib-Hajj SD, Liu S, Cummins TR, Black JA, Waxman SG. Una sola mutación del canal de sodio produce hiperexcitabilidad o hipoexcitabilidad en diferentes tipos de neuronas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(21):8245-8250.
• Ørstavik K, Mork C, Kvernebo K, Jorum E. Dolor en el componente neuropático eritromelalgiada primario? Dolor. 2004;110(3):531-538.
• Mantyh WG, Dyck PJ, Dyck PJ, et al. Cuantificación de la fibra nerviosa epidérmica en pacientes con eritromelalgia. JAMA Dermatol. 2017;153(2):162-167.
• McDonnell A, Schulman B, Ali Z, et al. Eritromelalgia hereditaria debida a mutaciones en SCN9A: historia natural, fenotipo clínico y perfil somatosensorial. Cerebro. 2016;139(pt 4):1052-1065.
• Moiin A, Yashar SS, Sanchez JE, Yashar B. Treatment of erythromelalgia with a serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor. Br J Dermatol. 2002;146(2):336-337.
• Rey J, Cretel E, Jean R, Pastor MJ, Durand JM. Inhibidores de la recaptación de serotonina, fenómeno de Raynaud y eritromelalgia. Reumatología (Oxford). 2003;42(4):601-602.
• Herskovitz S, Loh F, Berger AR, Kucherov M. Eritromelalgia: asociación con neuropatía sensorial hereditaria y respuesta a la amitriptilina. Neurología. 1993:621-622. 43(3)(pt 1).
• Gabapentina. Soluciones IBM Micromedex. Último acceso: 19 de mayo de 2022. http://www.micromedexsolutions.com
• Burns TM, Te Morsche RH, Jansen JB, Drenth JP. Heterogeneidad genética y exclusión de un locus modificador en 2q en una familia con eritermalgia primaria autosómica dominante. Br J Dermatol. 2005;153(1):174-177.
• Davis MD, Sandroni P, Rooke TW, Low PA. Eritromelalgia: ¿vasculopatía, neuropatía o ambas? Estudio prospectivo de estudios vasculares y neurofisiológicos en eritromelalgia. Arco Dermatol. 2003;139(10):1337-1343.
• Mork C, Kvernebo K. Erythromelalgia. En: Lebwohl M, Heymann WR, Coulson I, Murrell DF, eds. Tratamiento de la enfermedad de la piel: estrategias terapéuticas integrales. 6ª ed. Elsevier; 2022.
• Waxman SG, Dib-Hajj S. Eritermalgia: bases moleculares para un síndrome de dolor hereditario. 2005;11(12):555-
• Davis MD, Sandroni P. Parche de lidocaína para el dolor de la eritromelalgia. Arco Dermatol. 2002;138(1):17-19.
• Davis MD, Sandroni P. Parche de lidocaína para el dolor de la eritromelalgia: seguimiento de 34 pacientes. Arco Dermatol. 2005;141(10): 1320-1321.
• Sandroni P, Davis MD. Gel combinado de amitriptilina al 1% y ketamina al 0,5% para tratar el dolor de la eritromelalgia refractaria: ¿una nueva opción de tratamiento? Arco Dermatol. 2006;142(3):283-286.
• Poterucha TJ, Weiss WT, Warndahl RA, et al. Amitriptilina tópica combinada con ketamina para el tratamiento de la eritromelalgia: un estudio retrospectivo de 36 pacientes en Mayo Clinic. J Medicamentos Dermatol. 2013;12(3):308-310.
• AlgoTx. La FDA otorga a ATX01 la designación de medicamento huérfano en eritromelalgia. 2020. Último acceso: 8 de julio de 2022. https://algotx.com/fdagrants-atx01-orphan-drug-designation-in-erythromelalgia/16. Capsaicina. Soluciones IBM Micromedex. Último acceso: 19 de mayo de 2022. http://www.micromedexsolutions.com
• Muhiddin KA, Gallen IW, Harries S, Pearce VR. El uso de crema de capsaicina en un caso de eritromelalgia. Postgrad Med J. 1994;70(829):841-843.
• Cohen JS. Eritromelalgia: nuevas teorías y nuevas terapias. J Am Acad Dermatol. 2000:841-847. 43(5)(pt 1).
• Low SA, Robbins W, Tawfik VL. Manejo complejo de un paciente con eritromelalgia primaria refractaria que carece de una mutación SCN9A. 2017;10:973-977.
• Davis MD, Morr CS, Warndahl RA, Sandroni P. Midodrina aplicada tópicamente, 0.2%, un agonista a1, para el tratamiento de la eritromelalgia. JAMA Dermatol. 2015;151(9):1025-1026.
• Pagani-Estevez GL, Sandroni P, Davis MD, Watson JC. Eritromelalgia: identificación de un subconjunto sensible a corticosteroides. J Am Acad Dermatol. 2017;76(3):506-511.e1.
• Cregg R, Cox JJ, Bennett DL, Wood JN, Werdehausen R. Mexiletine as a treatment for primary erythromelalgia: normalization of biophysical properties of mutant L858F NaV 1.7 sodium channels. Br J Pharmacol. 2014;171(19):4455-4463.
• Iqbal J, Bhat MI, Charoo BA, Syed WA, Sheikh MA, Bhat IN. Experiencia con mexiletina oral en eritromelalgia primaria en niños. 2009;29(4):316-318.
• Geha P, Yang Y, Estacion M, et al. Farmacoterapia para el dolor en una familia con eritromelalgia hereditaria guiada por análisis genómico y perfil funcional. 2016;73(6):659-667.
• Meijer IA, Vanasse M, Nizard S, Robitaille Y, Rossignol E. Un caso atípico de mutación SCN9A que se presenta con retraso motor global y un trastorno de dolor grave. Nervio muscular. 2014;49(1):134-138.
• Nwebube C, Bulancea S, Marchidann A, Bello-Espinosa L, Treidler S. Erythromelalgia: a child with V400M mutation in the SCN9A gene. Neurol Genet. 2021;7(2):e570.
• Yang Y, Adi T, Effraim PR, Chen L, Dib-Hajj SD, Waxman SG. Farmacogenómica inversa: la carbamazepina normaliza la activación y atenúa la hiperexcitabilidad térmica de las neuronas sensoriales debido a la mutación Nav 1.7 I234T. Br J Pharmacol. 2018;175(12):2261-2271.
• Goldberg YP, Price N, Namdari R, et al. Tratamiento del dolor mediado por Nav1.7 en la eritromelalgia hereditaria utilizando un nuevo bloqueador de los canales de sodio. Dolor. 2012;153(1):80-85.
• Cao L, McDonnell A, Nitzsche A, et al. Reversión farmacológica de un fenotipo de dolor en neuronas sensoriales derivadas de iPSC y pacientes con eritromelalgia hereditaria. 2016;8( 335):335ra56.
• Kuhnert SM, Phillips WJ, Davis MD. Terapia con lidocaína y mexiletina para la eritromelalgia. Arco Dermatol. 1999;135(12):1447-1449.
• Nathan A, Rose JB, Guite JW, Hehir D, Milovcich K. Eritromelalgia primaria en un niño que responde al tratamiento con lidocaína intravenosa y mexiletina oral. Pediatría. 2005;115(4):e504-e507.
• Hou JL, Onajin O, Gangat N, Davis MD, Wolanskyj AP. Eritromelalgia en pacientes con trombocitemia esencial y policitemia vera. Linfoma de Leuk. 2017;58(3):715-717.
• Kurzrock R, Cohen PR. Erythromelalgia: review of Clinical characteristics and pathophysiology. 1991;91(4): págs. 416 a 422.
• Calderone DC, Finzi E. Tratamiento de la eritromelalgia primaria con piroxicam. J Am Acad Dermatol. 1991;24(1):145-146.
• Masic D, Liang E, Long C, Sterk EJ, Barbas B, Rech MA. Lidocaína intravenosa para el dolor agudo: una revisión sistemática. Farmacoterapia. 2018;38(12):1250-1259.
• Sheehy KA, Muller EA, Lippold C, Nouraie M, Finkel JC, Quezado ZM. Infusiones de ketamina subanestésicas para el tratamiento de niños y adolescentes con dolor crónico: un estudio longitudinal. BMC Pediatr. 2015;15:198.
• Montoya L, Adams AC, Popenhagen MP, Russi DC, Singhal NR, Price HN. Infusión intravenosa de ketamina como tratamiento adyuvante del dolor para la eritromelalgia: un informe de caso pediátrico. A A Pract. 2022;16(4):E01582.
• Moody S, Pacheco S, Butler IJ, Koenig MK. Eritromelalgia secundaria tratada con éxito con inmunoglobulina intravenosa. 2012;27(7):922-923.
• Jackson AL, Oates JA. Un paciente con eritermalgia adulta: evidencia que sugiere una etiología autoinmune. 2008;335(4):320-322.
• McGraw T, Kosek P. Eritromelalgia dolor manejado con gabapentina. Anestesiología. 1997;86(4):988-990.
• Pregabalina. Soluciones IBM Micromedex. Último acceso: 19 de mayo de 2022. http://www.micromedexsolutions.com
• Metwali H, Hasan H, Yousuf M. Pregabalin induced syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone (SIADH) secretion: a case report. J Basic Clin Pharm. 2019;10(4):12-14.
• Kalava K, Roberts C, Adair JD, Raman V. Respuesta de la eritromelalgia primaria a la terapia con pregabalina. J Clin Rheumatol. 2013; 19(5):284-285.
• Poddar K, Gulati R. Manejo de la eritromelalgia primaria de aparición tardía con pregabalina oral. Int J Rheumatol Clin Immunol. 2017;5(1):CS1.
• Kalgaard OM, Mork C, Kvernebo K. La prostaciclina reduce los síntomas y la disfunción simpática en la eritromelalgia en un estudio piloto aleatorizado doble ciego. Acta Derm Venereol. 2003;83(6):442-444.
• Mork C, Salerud EG, Asker CL, Kvernebo K. El misoprostol análogo de la prostaglandina E1 reduce los síntomas y la derivación arteriovenosa microvascula en el estudio doble ciego, cruzado, comparado con placebo de eritromelalgiada. J Invest Dermatol. 2004; 122(3):587-593.
• Thami GP, Bhalla M. Eritromelalgia inducida por posible bloqueo del canal de calcio por ciclosporina. BMJ. 2003;326(7395):910.
• Sunahara JF, Gora-Harper ML, Nash KS. Posible síndrome similar a la eritromelalgia asociado con nifedipino en un paciente con fenómeno de Raynaud. Ann Pharmacother. 1996;30(5):484-486.
• Cohen JS. Tratamiento oral de magnesio en dosis altas de eritromelalgia crónica e intratable. Ann Pharmacother. 2002;36(2): 255-260.
• Giaimo JD, Paulk KL, Phelan HA, Lau FH, Grieshaber EB, Carter JE. Remisión del dolor por congelación y eritromelalgia con infusión epidural de ropivacaína: resultados de un seguimiento de dos años. Publicado en línea el 14 de diciembre de 2020. https://doi.org/10.1177/0003134820956923
• D’Angelo R, Cohen IT, Brandom BW. Infusión epidural continua de bupivacaína y fentanilo para la eritromelalgia en un adolescente. Anesth Analg. 1992;74(1):142-144.
• Mohr M, Schneider K, Grosche M, Hildebrandt J. [Infusión epidural cervical de morfina y bupivacaína en la eritromelalgia grave]. Anasthesiol Tensivmed Notfallmed Schmerzther. 1994;29(6):371-374.
• Rauck RL, Naveira F, Speight KL, Smith BP. Eritromelalgia idiopática refractaria. Anesth Analg. 1996;82(5):1097-1101.
• Stricker LJ, Green CR. Resolución de los síntomas refractarios de la eritermalgia secundaria con bupivacaína epidural intermitente. 2001;26(5):488-490.
• Chinn G, Guan Z. Case report and literature review: interventional management of erythromelalgia. 2019;6(4):91-97.
• Harrison CM, Goddard JM, Rittey CD. El uso del bloqueo anestésico regional en un niño con eritromelalgia recurrente. Arch Dis Child. 2003;88(1):65-66.
• Lee CE, Paulk K, Garvie K, Grieshaber E, Carter J, Ball B. Eritromelalgia pediátrica tratada con infusión epidural de ropivacaína. 2019;5(4):306-308.
• Li X, Li Y, Qu Y, Lu L. Eritromelalgia secundaria tratada con éxito con analgesia epidural controlada por el paciente e interferón a-2b: un informe de caso y revisión de la literatura. 2016;11(5):1823-1826.
• Seishima M, Kanoh H, Izumi T, et al. Un caso refractario de eritermalgia secundaria tratada con éxito con bloqueo ganglionar simpático lumbar. Br J Dermatol. 2000;143(4):868-872.
• Wang WH, Zhang L, Dong GX, et al. Simpatectomía lumbar química en el tratamiento de la eritromelalgia recalcitrante. 2018;68(6):1897-1905.
• Zhang L, Wang WH, Li LF, et al. Remisión a largo plazo de la eritermalgia primaria con polimorfismo R1150W en SCN9A después de la simpatectomía lumbar química. Eur J Dermatol. 2010; 20(6):763-767.
• Gaur S, Koroscil T. Eritromelalgia de inicio tardío en una mujer joven previamente sana: un informe de caso y revisión de la literatura. 2009;3:106.
• Durosaro O, Davis MD, Hooten WM, Kerkvliet JL. Intervención para la eritromelalgia, un síndrome de dolor crónico: centro integral de rehabilitación del dolor, Mayo Clinic. Arco Dermatol. 2008; 144(12):1578-1583.
• Al-Minshawy SM, El-Mazary AA. Un niño egipcio con eritromelalgia responde a una nueva línea de tratamiento: un informe de caso y revisión de la literatura. J Med Case Rep. 2014;8:69.
• Sakakibara R, Fukutake T, Kita K, Hattori T. Treatment of primary erythromelalgia with cyproheptadine. 1996;58(1-2):121-122.
• Guillet MH, Le Noach E, Milochau P, Sassolas B, Guillet G. [Eritermalgia familiar tratada con pizotifeno]. Ann Dermatol Venereol. 1995;122(11-12):777-779.