INFORMACIÓN BÁSICA: Acropatía úlcero-mutilante adquirida del adulto variedad Bureau-Barriere (OMIM/ORPHA-) Dentro de las artropatías neurogénicas, las lesiones se deben en estos casos a la pérdida de la sensibilidad propioceptiva y dolorosa. En tales circunstancias las articulaciones carecen de los mecanismos normales de protección entre los esfuerzos o sobrecargas habituales y los traumatismos. La alteración neurológica provoca también, en muchos casos, daño de la mecánica articular que contribuye a la producción de lesiones destructivas al faltar la sensibilidad. El prototipo de artropatía neurogénica es la articulación de Charcot.
La Acropatía ulceromutilante. (A. Thévenard). Sinónimo: enfermedad o síndrome de Thévenard; neuropatía radicular sensitiva hereditaria (Denny Brown), síndrome de Denny-Brown, o enfermedad del vagabundo, se presenta en pacientes, generalmente varones, de mediana edad con etilismo crónico y enfermedades carenciales debidas a un bajo nivel socioeconómico, malnutrición y precarios hábitos de higiene.
- -Una hereditaria, el síndrome de Thevenard, autonómico dominante y de presentación en infancia y adolescencia.
- -Otra esporádica, el síndrome de Bureau-Barriere, de etiología desconocida y presentación en adultos algo mayores.
Diagnóstico. – la prueba fundamental es la electromiografía, que pone de manifiesto una afectación fundamentalmente axonal, con disminución de la amplitud de respuesta, pero con velocidad de conducción conservada. Sin embargo, la histología también tiene un papel fundamental en el diagnóstico, contribuyendo de 2 formas: -cuando aún no existe el diagnóstico, mediante la observación de patrones inflamatorios e infecciosos que, aunque inespecíficos, concuerdan con el contexto clínico del paciente: inflamación aguda, ulceras, infección secundaria, necrosis, osteomielitis y todo ello con una gran proliferación vascular reactiva cuando ya se supone el diagnóstico, mediante la confirmación de los patrones electromiográficos propios del síndrome: degeneración walleriana con acúmulos de cuerpos densos dentro de la vaina de mielina -atrofia muscular por denervación crónica.
Entre las pruebas complementarias que ayudan al diagnóstico se encuentran las siguientes:
- • La analítica muestra claros datos de etilismo crónico y de desnutrición (niveles elevados de transaminasas y volumen corpuscular medio; descenso de albúmina y ácido fólico, etc.). Es característico el aumento de los niveles de inmunoglobulina A y el descenso de la transferrina, lo cual da como resultado el aumento de la relación inmunoglobulina A/transferrina.
• Radiológicamente las lesiones varían según el estadio de la enfermedad, desde signos de desmineralización hasta una osteólisis subcondral que evoluciona hacia una verdadera
osteolisis e incluso resorción de las articulaciones distales del antepié (falanges distales y epífisis distales de los metatarsianos, principalmente del 1.er dedo), extendiéndose posteriormente a los huesos del tarso. - Estas lesiones se pueden complicar con fracturas patológicas u osteomielitis, lo cual ensombrece el pronóstico de la enfermedad.
- Nuestros casos se complicaron ambos con osteomielitis, y uno de ellos evolucionó a una verdadera necrosis ósea y a una sepsis hematógena secundaria por Bacteroides fragilis y Enterococcus faecalis.
• La gammagrafía ósea muestra en las zonas donde existe lesión ósea aunque sea de forma muy incipiente, lo cual puede servir como prueba predictiva en pacientes alcohólicos con polineuropatía en los que aún no se han puesto de manifiesto las úlceras ni la destrucción ósea.
• La es la prueba diagnóstica fundamental, ya que nos permite hacer el diagnóstico diferencial con la diabetes mellitus y los pacientes alcohólicos sin acropatía úlcero-mutilante.
En el alcoholismo crónico sin acropatía úlcero-mutilante el patrón electroneuromiográfico es similar pero con una menor degeneración waleriana, y en la diabetes mellitus, por el contrario, la amplitud de respuesta está conservada y lo que disminuye es la velocidad de conducción.
Por último, la biopsia muscular muestra datos directos e indirectos de degeneración waleriana mediante el acúmulo de cuerpos densos dentro de la vaina de mielina. Dicha afectación es retrograda y afecta a axones de todos los calibres, especialmente a aquellos cuya distribución es hacia las extremidades inferiores. Muestra también atrofia muscular por denervación crónica. No existe afectación vascular.
En la enfermedad de Bureau-Barrière se produce una degeneración waleriana con afectación axonal predominantemente, lo cual se traduce en una disminución de la amplitud de la respuesta, mientras que la velocidad de conducción es prácticamente normal.
El tratamiento de esta enfermedad consiste en el abandono absoluto del alcohol, medidas de higiene y curas locales de las úlceras con desbridamiento del tejido necrótico. La oxigenoterapia hiperbárica ha sido descrita en las fuentes bibliográficas como tratamiento coadyuvante. La descarga es fundamental para liberar las zonas de apoyo, y una vez iniciada la marcha deben utilizarse plantillas de descarga metatarsal, así como calzado cómodo.
En caso de existir osteomielitis o sepsis, es preciso el uso de antibioterapia endovenosa. La amputación sólo está indicada en situaciones de infección grave, como fueron nuestros casos, en los que la importante magnitud de las úlceras, con exposición y necrosis ósea, así como la infección sistémica, llevó a la amputación progresiva en uno de ellos y definitiva en el otro.
Es importante hacer el diagnóstico diferencial con la polineuropatía etílica, en la que las lesiones cutáneas se deben a una microangiopatía inducida por el alcohol, y con la neuropatía
diabética, la cual se debe a los trastornos metabólicos producidos por la diabetes y que da lugar a neuropatías simétricas (sensitivas y vegetativas) o asimétricas (afectación de pares craneales, polineuritis o radiculopatías), aterosclerosis y artropatía neurógena del medio pie principalmente y, menos frecuentemente, de las articulaciones metatarsofalángicas. El motivo de consulta de estos pacientes suelen ser las úlceras plantares de años de evolución, las cuales son indoloras, hiperqueratósicas, con bordes hiperpigmentados y muy frecuentemente sobreinfectadas por la flora polimicrobiana.
Inicialmente suelen ser únicas y unilaterales, pero con el tiempo acaban siendo múltiples y bilaterales. Se localizan en las zonas de carga del pie (sobre todo en las cabezas del 1.er y 5.º metatarsiano y el talón) y en las zonas de roce del zapato, como la cara externa del pie.
La osteólisis produce deformidades y da lugar a pérdida de la alineación ósea, pie en forma cuboidea y pérdida de la bóveda plantar, lo cual modifica los puntos de apoyo y agrava, así, las lesiones cutáneas. Se producen también trastornos vasomotores, que dan lugar a un pie edematoso, con piel lisa, húmeda y de color violáceo.
Los reflejos aquíleos están siempre abolidos, mientras que los reflejos cutáneo-plantares suelen ser normales. En las extremidades superiores los reflejos suelen ser normales, pero existen frecuentemente discretos déficits neurológicos a nivel de manos y muñecas (como se refleja en el caso n.º 2). Existe hipoanestesia o anestesia bilateral de la extremidades inferiores, con distribución en calcetín sin topografía radicular, así como una disminución o abolición de la sensibilidad termoalgésica, mientras que la sensibilidad propioceptiva suele ser normal. Los pulsos distales están presentes.
INFORMACIÓN BÁSICA: Neuropatía Hereditaria Sensitiva Tipo IIA (NHS TIPO II). (ORPHA:970/OMIM:201300-243000-613115-614213/ CIE-10:g80.8).- Las neuropatías sensitivas autonómicas son parte de las neuropatías periféricas y se deben a disfunción de genes involucrados en el funcionamiento de las neuronas sensoriales y autonómicas. Se conocen 6 variantes clínicas con subtipos determinados por anormalidad en 11 genes, los diferentes fenotipos varían en la edad de inicio, presencia de disautonomías y patrón de herencia, que con excepción del tipo i son autosómicas recesivas. La neuropatía sensitiva autonómica tipo II se caracteriza por déficit de la sensibilidad al dolor, temperatura y propiocepción. Puede manifestarse al nacer o iniciar entre los 10 y 20 años de edad con úlceras, mutilaciones y amputaciones acrales.
La Neuropatía Hereditaria Sensitiva tipo 2 en las clasificaciones actuales se la conoce como NHS2 ( por Charcot-Marie-Tooth), motivo de presentación de nuestro segundo paciente (Dr. J.P Macaluso)
La neuropatía heredada de Charcot-Marie-Tooth, Es neuropatía motora y sensitiva hereditaria. Fue primero descripta por Charcot y Marie en Francia (1886) y por Tooth en Inglaterra (1886) (“Atrofia lateral peronea”). En 1893 Dejerine y Sotas describieron una forma hereditaria de comienzo en la infancia asociada a desmielinización y a sectores con hipertrofia (Neuritis Intersticial Hipertrófica), y Roussy y Levy describieron una forma asociada a temblor.
En 1968 Dyck las clasificó a estas neuropatías llamadas CMT, de acuerdo a test neurofisiológicos en dos grupos. Uno con velocidad de conducción lenta y hallazgos histológicos de desmielinización hipertrófica a las que llamó Neuropatía Hereditaria Sensitivo motora tipo 1 o NHS 1, y otro con velocidades de conducción y degeneración axonal y axonal a la que llamó Neuropatía Hereditaria Sensitivo motora tipo 2 NHS 2.
Los tipos principales incluyen: enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 (CMT1), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth intermedio dominante autosómica (CMT-DI), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 4 (CMT4), y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al X (CMTX) que se distinguen principalmente por los diferentes genes que los causan.
Las manifestaciones clínicas en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth normalmente se inician entre la primera y la segunda década de vida, variando de acuerdo con el tipo específico de la enfermedad y la mutación genética asociada.
La enfermedad es muy variable en severidad, incluyendo miembros de la misma familia. Algunos afectados no tienen síntomas o señales evidentes pero la mayoría presenta algunos problemas. Un pequeño número de afectados tiene debilidad severa y otros problemas graves de salud, sin embargo, la expectativa de vida no es afectada.
De una manera general, las manifestaciones clínicas clásicas están caracterizadas por debilidad bilateral y simétricamente progresiva de los músculos de los pies y de las piernas, presentando una evidencia evidente en la forma de andar, con pasos grandes y caídas frecuentes. Con la progresión de la enfermedad hay una pérdida de los movimientos y sensaciones que pueden ocurrir una pérdida de reflejos. Esto lleva como resultado a deformidades de los pies (arco alto o pie planos y/o dedos de los pies en garra) y pérdida de la musculatura de las piernas.
Posteriormente pueden ocurrir debilidades y atrofias musculares también en las manos, dando como resultado dificultades de movimiento y deformidades como mano en garra que muchas veces resultan en dificultad para realizar actividades cotidianas como escribir o abrir una puerta.
Aunque los nervios sensitivos también están involucrados, muy raras veces los pacientes sufren de entumecimientos o dolores significativos pero en algunos casos el dolor puede ser intenso. En algunos casos los afectados pueden sufrir sordez progresiva o pérdida gradual de la visión.
Hay muchas formas de la enfermedad de CMT porque hay muchos amigos asociados. Los tipos principales incluyen CMT1 , CMT2 , CMT3 , y CMTX . El tipo más común es el CMT1 y se manifiesta generalmente 10 años más temprano de que el tipo CMT2
Patofisiología.- Tradicionalmente la patofisiología del NHS ha sido categorizado en dos procesos: uno predominantemente desmielinizante que resulta en una velocidad de conducción lenta (NHS 1), y un proceso predominantemente axonal que resulta en potenciales de acción de baja amplitud (NHS 2). Sin embargo en los últimos años existe un gran debate y una superposición, así como nuevas formas clínicas de expresión clínica diferente.
Por ejemplo, en algunas neuropatías hereditarias hay hallazgos asimétricos, como la Neuropatía Hereditaria con propensión a las parálisis por presión o NHPP, hay otras con compromiso del plexo braquial o NHPB , y otras como la Neuropatía Hereditaria Neurálgica Amiotrófica o NHNA con debilidad proximal.
En todas ellas sin embargo el daño genético es siempre en genes de mielina pero secundariamente puede dañarse el axón como en la NHS 2 debido a la gran interrelación axón mielina. Por otro lado el daño axonal puede producir degeneración mielínica secundaria.
Tabla.- Clasificación de las neuropatías sensitivas. Se describen los 6 tipos, muestra los patrones de herencia, las subclasificaciones definidas por la anormalidad en genes diferentes y características clínicas que ayudan a la distinción clínica entre las diferentes variedades de insensibilidad hereditaria al dolor
Clave: NSAH: Neuropatía Sensitiva Autónoma Hereditaria o también en siglas: NHS.
El diagnóstico de NHS II se fundamenta en la ausencia congénita de sensibilidad al dolor, el tacto y la temperatura, de predominio distal, que se hace evidente en la primera o segunda décadas de la vida. En el inicio se desarrolla una «piel neuropática» seca y gruesa, que favorece el desarrollo de ulceraciones e infecciones. Las fracturas secundarias a la osteomielitis se presentan con la notoria característica de la ausencia de dolor; pueden pasar meses antes de que se considere anormal el carácter recurrente de las lesiones, ocasionando un diagnóstico tardío, con incremento de la morbilidad.
El desarrollo de úlceras en las manos y los pies, y las amputaciones espontáneas marcan el momento en que se busca atención médica. A la pérdida de sensibilidad la acompaña la pérdida progresiva de los reflejos de estiramiento muscular. A diferencia de otras NHSA II, las manifestaciones autonómicas son pocas y el desarrollo cognitivo es normal, lo que la diferencia de las tipos III y IV.
Los estudios de neuroconducción y la biopsia de nervio muestran ausencia o disminución de los potenciales sensitivos y motores normales o discretamente reducidos. La biopsia muestra pérdida importante de fibras pequeñas mielinizadas y disminución de las no mielinizadas. Estos procedimientos invasivos pueden ser sustituidos por los estudios moleculares.
La NHSA II ocurre por mutaciones en 3 genes, WNK1, FAM134B o KIF1A, lo que da lugar a las formas A, B y C de la enfermedad. Los afectados con la forma B tienen disautonomías, mientras que en la forma C muestran anormalidad motora distal. En particular, la forma IIA (OMIM # 201300) se asocia a mutaciones en el gen de la proteína cinasa de treonina/serina (WNK1), localizado en 12q13. La correlación del gen afectado con las manifestaciones clínicas no es contundente, por lo que habitualmente se realizan paneles con varios genes.
El análisis molecular de las NHS es complejo, aun cuando se estudien varios genes simultáneamente. El estudio sistemático de los genes SPTLC1, RAB7, WNK1/HSN2, FAM134B, NTRK1 y NGFB llevará a identificar la anormalidad genética en el 15 al 20% de los casos. WNK1/HSN2, FAM134B, NTRK1 y NGFB causan las formas recesivas y cuando se toma en cuenta el patrón de herencia la posibilidad de encontrar la mutación responsable se incrementa al 40%, siendo más frecuente en WNK1/HSN2 debido a mutaciones sin sentido o por corrimientos del marco de lectura en el exón 10.
La descripción original de esta afección se realizó en una familia árabe, pero la mayor frecuencia de casos está descrita a inicios del siglo XIX en comunidades canadienses de Nueva Escocia, Québec y Terranova. Las mutaciones más frecuentes en estos individuos se listan en la tabla 2. Se piensa que son resultado de un efecto fundador por ancestros comunes en Inglaterra. En la actualidad, los casos se distribuyen en todo el mundo.
Tabla 2.- Mutaciones más frecuentes en el gen WNK1
La fisiopatología del padecimiento de la enfermedad se ha comenzado a conocer; WNK1 codifica isoformas de la proteína WNK1 que participan en el control de la presión arterial y la sensibilidad mediante la regulación de la actividad de canales de sodio y potasio. El flujo de iones en la periferia de las neuronas modula el crecimiento y la maduración de las extensiones neurales de las células de Schwann y el tracto de Lissauer. Por su parte, FAM134B en el locus 5p15.1 (OMIM #613115) produce una proteína estructural del complejo Golgi de las neuronas de ganglios sensoriales; sus formas mutantes producen disfunción en procesos celulares encargados de la supervivencia axonal. mientras que KIF1A en el locus 2q37 (OMIM #614213) produce una proteína de la familia de las kinesinas, involucrada en el transporte axonal anterógrado de WNK1.
El conocimiento de la fisiopatología aporta datos valiosos para el futuro desarrollo de tratamientos que eviten el proceso de desmielinización o que protejan la mielina de los axones sensitivos. El tratamiento es sintomático y, sobre todo, preventivo, por lo que es necesaria la participación de un equipo multidisciplinario. El entrenamiento a pacientes y familiares es importante, enseñándoles la autoexploración del pie para la búsqueda de signos de traumatismo. Una de las medidas más importantes es el uso de calzado adecuado y la hidratación de la piel para evitar osteomielitis y amputaciones.
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