INFORMACIÓN BÁSICA. – Acantosis Nigricans Benigna Familiar (ANBF).-(OMIM/ORPHA -).- Esta enfermedad se caracteriza por estar presente al nacimiento y progresar en la infancia temprana, siendo los cambios cutáneos más prominentes en la pubertad para posteriormente estabilizarse o disminuir. Las lesiones suelen estar localizadas en los pliegues, aunque en algunos casos probablemente debido al inicio precoz y consiguientemente al mayor tiempo de evolución, alcanzan una inusual extensión e intensidad, como el caso que presento. La presencia de prurito es infrecuente. Se transmite de modo autosómico dominante con penetrancia variable. Normalmente no está asociada con ninguna anormalidad endocrina o congénita.
Aunque no lo pude constatar en todos los casos pertenecientes a esta familia, parece que la herencia en este caso es autosómica dominante como se describe habitualmente.
La ANBF está incluida en las clasificaciones habituales de la enfermedad, aunque se han descrito muy pocos casos quizás debido a la ausencia o mínima sintomatología asociada y al carácter hereditario que hace que los pacientes no lo consideren un trastorno relevante y no sea por ello motivo de consulta. Aunque generalmente no se asocia a alteraciones sistémicas es importante realizar una exploración física y anamnesis adecuadas, así como, si se considera, descartar la presencia de hiperandrogenismo y resistencia a la insulina. La asociación con hipocondroplasia ha sido descrita. Dado el fenotipo característico de la ANBF, la exploración física general bastara para orientar la necesidad solicitar pruebas complementarias.
Etiologia.- Se ha descrito mutaciones en el gen FGFR3 que codifica un receptor transmembrana tirosina quinasa que tiene seis sitios de autofosforilación de tirosina. Entre ellos, Y770 es un sitio regulador negativo de la señalización descendente del FGFR3. Las mutaciones constitutivas activas en FGFR3 están implicadas en trastornos del desarrollo humano, incluida la ANBF, un trastorno autosómico dominante caracterizado por hiperpigmentación general con acantosis leve de la epidermis. Umi Tahara et al., han informamo casos no relacionados de ANBF con una mutación heterocigota c.2302G>T (p.E768*) en FGFR3 (NM_000142.5). El ARNm del FGFR3 purificado a partir de la lesión cutánea de los afectados no mostró empalme aberrante ni decaimiento del ARNm mediado por sinsentido, lo que indica que el mutante del FGFR3 simplemente carecía de los aminoácidos C-terminales 768-806, incluido Y770. Mientras que todas las mutaciones patogénicas conocidas eran mutaciones sin sentido en FGFR3 que mostraban un rasgo autosómico dominante, la mutación c.2302G>T de FGFR3 es una mutación sin sentido autosómica dominante única que causa acantosis nigricans familiar probablemente a través de la pérdida del sitio de autofosforilación regulador negativo de FGFR3.
Basado en los hallazgos clínicos e histológicos se realizó el diagnóstico de ANBF.
La AN puede clasificarse en tipo I, tipo II, y tipo III.
La tipo I o AN maligna puede preceder, acompañar o aparecer luego de un cáncer interno. La mayoría de los casos se asocian con adenocarcinoma del tracto gastrointestinal, pulmón y mama. Edad de inicio más de 40 años, inicio súbito, progresión rápida, compromiso mucoso y palmas en tripa (acantosis palmar), se caracteriza por engrosamiento de las palmas con superficie aterciopelada con dermatoglifos prominentes.
Tipo II o AN familiar es heredada de forma autosómica dominante, que se presenta al nacer o puede desarrollarse durante la infancia.
Tipo III o AN asociada a obesidad, insulinoresistencia o endocrinopatías, es el tipo más común. Varias endocrinopatías incluyen diabetes mellitus, acromegalia, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, hipotiroidismo, síndrome de Stein-Leventhal y síndrome hipogonadal. Los estados de insulino resistencia son diabetes lipoatrófica, leprechaunismo, pinealoma y síndrome de hipertrofia acral tipo A y
1 Esta forma de AN no es rara en Europa. No pertenece a la nomenclatura de enfermedades raras de Orphanet.
La AN sindrómica se asocia con varios síndromes símil Bloom, síndrome de Crouzon, síndrome de Rud, síndrome de Prader Willi, ataxia telangiectasia, síndrome de Costello, retraso mental, sobrecrecimiento, facie particular, síndrome de acantosis nigricans y enfermedad de Wilson.
Las drogas que causan AN son el ácido nicotínico, dietiletilbestrol, tetosterona, anticonceptivos orales, corticoides sistémicos y ácido fusídico.
La AN es causada probablemente por factores que estimulan la proliferación de queratinocitos y fibroblastos dérmicos. En la forma benigna, el factor probable es la insulina o el factor de crecimiento símil insulina que incita la propagación de células epidérmicas. Otros mediadores propuestos incluyen otros receptores de la tirosina quinasa, receptor del factor de crecimiento epidérmico o receptor del factor de crecimiento fibroblástico.
En la AN maligna, se piensa que el factor estimulante es una sustancia secretada por el tumor o en respuesta al tumor. El factor de crecimiento transformante alfa es estructuralmente similar al factor de crecimiento epidérmico y es probablemente su causa.
Diagnóstico diferencial.- considerado en este caso es la enfermedad de Addison, hemocromatosis e hiperqueratosis epidermolítica (EHK). Se descartó la enfermedad de Addison y la hemocromatosis por la ausencia de síntomas sistémicos y del compromiso mucoso. La ausencia de lesiones ampollares e histología típica de AN descartaron EHK. La histopatología de la AN revela hiperqueratosis, pero sólo papilomatosis ligera, acantosis irregular generalmente sin hiperpigmentación.
Tratamiento.- Este está dirigido a la etiología. La disminución de peso, suspensión de las drogas que la ocasionan, tratamiento de endocrinopatías y remoción del tumor subyacente puede provocar la mejoría. Los queratolíticos incluyendo retinoides, calcipotriol, retinoides orales, láser de CO2 y láser alexandrita pueden ser exitosos en casos individuales.
Por ultimo, en la forma generalizada aunque no es frecuente se ha descrito compromiso palmoplantar, aunqueindicadores de AN maligna, pueden representar AN benigna también, especialmente en el periodo de la niñez.
Bibliografía
-
- Fitzpatrick, Eisen, Wolff: Dermatología en Medicina General, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, Argentina, 4ª. Ed., 1997: 762-770.
- Tahara, U., Yasuda, M., Yamada, Y. et al. Autosomal dominant familial acanthosis nigricans caused by a C-terminal nonsense mutation of FGFR3. J Hum Genet 66, 831–834 (2021). https://doi.org/10.1038/s10038-021-00905-1
- Dres. Pilar Álvarez, María E. Pais, Marisa Hernández, Andrea Soliani y Rita García Díaz. Acrodermatitis enteropática.
- Arch. argent. pediatr. v.105 n.6 Buenos Aires nov./dic. 2007.
- Pollitzer S. Acantosis nigricans. En: Unna PG, Morris M, Besnier E, et al, editors. International atlas of rare skin diseases. London: Lewis; 1890. p. 1-3.
- Janovsky V. Acanthosis nigricans. En: Unna PG, Morris M, Besnier E, et al, editors. International atlas of rare skin diseases. London: Lewis, 1890. p. 4-5.
- Armijo M, Camacho F. Tratado de dermatología. Cap. 27. 1. Madrid: Biblioteca Aula Médica; 1998. p. 537.
- https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=86388