Pseudohermafroditismo Masculino

INFORMACIÓN BÁSICA: Síndromes de diferenciación sexual.- Pseudohermafroditismo masculino (PHM) (OMIM 264600/CIE-10: E29.1 /ORPHA:753).- El pseudohermafroditismo masculino (PHM) es un estado intersexual en el cual los portadores muestran un sexo genético y gonadal masculino, aunque los genitales externos son femeninos. Es un trastorno poco frecuente del desarrollo sexual  debido a un defecto de metabolización de la testosterona a dihidrotestosterona y caracterizado por masculinización intrauterina incompleta que varía desde genitales femeninos con una bolsa vaginal ciega hasta un fenotipo completamente masculino con hipospadias pseudovaginal posterior y micropene.  El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) constituye la forma principal de PHM y se caracteriza por la falta de respuesta de los órganos blanco (insensibilidad periférica) a la acción de los andrógenos, aunque también se ha descrito por deficiencia de 5-alfa-reductasa 2; véase más adelante.

El PHM es considerado un dimorfismo sexual, siendo el resultado de complejos mecanismos que definen la diferenciación sexual, incluyendo la determinación del sexo genético, la diferenciación gonadal y genital, así como el desarrollo psicosexual. En la ambigüedad genital, el aspecto de los genitales externos no permite una asignación inequívoca del recién nacido (RN) a un sexo u otro. Es una urgencia neonatal, ya que pueden incluirse entidades con síndrome pierde sal como la Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC). Debe asignarse el sexo al RN antes de que fije su sexo psicológico, con las implicaciones sociales y legales derivadas. El PHM es la situación en la que un individuo 46XY con tejido testicular en sus gónadas, presenta una virilización incompleta de sus genitales internos y/o externos, con aparición de unos genitales externos ambiguos o claramente femeninos.

Clásicamente se han distinguido tres niveles de diferenciación sexual: el sexo genético, el gonadal y el genital, existiendo en el caso del PHM una ausencia de correspondencia entre ellos. Todos quedan determinados durante el período fetal. Para la diferenciación de la gónada primitiva hacia testículo es imprescindible la expresión de una cascada de genes, uno de los cuales está localizado en el cromosoma Y. Una vez diferenciada hacia testículo, el proceso de diferenciación genital masculino requiere la expresión de una serie de genes, cuyo fallo provoca diferentes tipos de PHM.

El fallo androgénico con hormona antimülleriana normal es la situación más frecuente incluyendo varios procesos. La ausencia de respuesta testicular a la LH puede deberse bien a alteraciones moleculares de la misma o a anomalías de su receptor. En ambos casos se produciría una aplasia/hipoplasia de las células de Leydig.

Los valores plasmáticos de testosterona se encontrarían disminuidos, con niveles elevados de LH. La respuesta de la TST al estímulo con HCG nos permite diferenciar ambas entidades. No habría respuesta si la anomalía estuviera en el receptor de la LH.

El déficit en la síntesis de T se debe a errores congénitos en su producción, secundarios a defectos enzimáticos (Figura 2). Son raros, de herencia autosómica recesiva y suponen el 10 % de los casos de PHM. De las cuatro enzimas que intervienen en la síntesis de testosterona, sólo la 17-ceto-reductasa es exclusivamente gonadal.

El déficit de las tres primeras produciría cuadros de HSC cuyo diagnóstico se basa en determinaciones basales y tras estímulo con ACTH. En el déficit de 17-ceto-reductasa se observa un aumento de androstendiona tras estímulo con HCG, con niveles de T bajos y sin respuesta tras el mismo.

El déficit de receptores de andrógenos, anteriormente conocido como síndrome de Morris o de feminización testicular, es la causa más frecuente de PHM (60-70% de los casos). Su denominación actual es síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) en su forma completa (CSIA) o parcial (PSIA). Los niveles basales de T y DHT se encuentran en el límite alto de la normalidad o ligeramente elevados. El diagnóstico se basa en el estudio del gen que codifica dicho receptor, situado en el brazo largo del cromosoma X. Hay descritas gran número de mutaciones y anomalías moleculares; más adelante me referiré a esta alteración.

El déficit de conversión de T a DHT se debe a un déficit de la enzima 5-reductasa tipo 2. Los niveles basales de T serían normales o altos, mientras que los de DHT se encontrarían bajos, elevándose el cociente T/DHT. Tras estímulo con HCG, este cociente se multiplicaría por 3 o 4. Se puede estudiar el gen que codifica dicha enzima (SRD5A2), situado en el cromosoma 2, habiéndose descrito distintas mutaciones. De herencia autosómica recesiva afecta exclusivamente a varones. Existen dos isoformas distintas de la 5-reductasa: la 1, codificada por un gen en el cromosoma 5 y que se expresa en el hígado y folículo pilosebáceo y la 2, codificada por un gen en el cromosoma 2 y que se expresa en la próstata y genitales externos. En la mayoría de los casos, la sintomatología se debe a mutaciones en la isoenzima.

La asignación de sexo masculino es importante, ya que en la pubertad va a producirse una importante virilización del paciente, debido a la falta de retroalimentación negativa de la DHT sobre la hipófisis, provocando un aumento de LH, del cociente T/DHT y, merced a la acción de la isoenzima 1, de la DHT.

En el fallo de la hormona antimülleriana, por alteración en su producción, liberación o acción, con producción androgénica normal, los pacientes presentan genitales externos no ambiguos, totalmente virilizados pero con restos de conductos de Müller (suelen diagnosticarse al operar una hernia inguinal en la que se encuentra el útero, trompas y parte superior de vagina).

Fallan ambas hormonas, antimülleriana y andrógenos, en los casos de disgenesia gonadal con un desarrollo anormal de la gónada cuyo tejido es sustituido por tejido fibroso no funcionante. Los genitales internos pueden variar desde totalmente femeninos (disgenesia gonadal pura XY), a ser una combinación de derivados müllerianos y wolfianos (disgenesia gonadal parcial XY, SHM disgenético). Los genitales externos presentan también diversos grados de ambigüedad. Hay que hacer el diagnóstico diferencial con el hermafroditismo verdadero (coexisten parénquima testicular y ovárico), requiriéndose el estudio anatomopatológico de la gónada.

En el caso que presento, no se evidenciaron la presencia de bultomas, pero si era evidente  la presencia de labios mayores a manera de labioescrotales con piel redundante que esbozaba escrotos, con algo de pigmentación genital. El cariotipo solicitado al paciente  certifico nuestra impresión diagnostica hacia un PHM. El nivel normal de la Dehidroepiandrosterona (función suprarrenal), fue normal. Los niveles algo elevados de gonadotropinas y testosterona, sugirieron la posibilidad de una insensibilidad a los andrógenos no confirmada posteriormente por estudios moleculares.

Lamentablemente no se pudo efectuar el  test de estímulo con HCG lo cual no descartó el déficit de 5alfa-reductasa.

 La presencia de derivados müllerianos, orientó hacia una disgenesia gonadal o hacia un HV, siendo este último el diagnóstico definitivo. Menos de un 10 % de estos últimos presentan un cariotipo 46XY, siendo lo más habitual el cariotipo 46XX (70-80 %) o un mosaicismo (10 %).

El diagnóstico de una ambigüedad sexual puede ser fácil conociendo la fisiopatología de la diferenciación gonadal y genital. Una meticulosa exploración física es fundamental, siendo de gran valor la presencia o no de bultomas en región inguinal o formaciones labioescrotales. Su presencia casi siempre sugiere la existencia de testículos o más raramente de ovotestes lo que supondría un PHM o un HV.

 Con un cariotipo, determinaciones hormonales basales y tras estímulo, factor antimülleriano (que significa presencia de tejido testicular) y una ecografía puede conseguirse una orientación diagnóstica bastante aproximada, completándose con estudios moleculares o de imagen más complejos.

Recientemente se ha propuesto una nueva nomenclatura en el campo de los trastornos de la diferenciación sexual, en la cual los PHM pasarían a ser denominados “Intersexo 46XY poco virilizado”.

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) fue descrito por primera vez en 1817 cuando en la autopsia de una mujer con amenorrea primaria se encontró testículos intraabdominales. Años más tarde, en 1953, Morris reportó 82 casos del síndrome al que denominó feminización testicular.

 La incidencia actual es de 1:20.000 a 64.000 varones nacidos vivos, con una expresión fenotípica muy variable que va desde la forma completa (SIAC) hasta la parcial (SIAP), que se ve en pacientes con fenotipo masculino y cuya única manifestación es la azoospermia. En 50-70% de los pacientes con PHM, el diagnóstico puede ser muy evidente, pues presentan cariotipo 46XY con genitales externos femeninos aunque debe descartarse otras causas como disgenesia gonadal, hipoplasia de células de Leydig y defectos en la biosíntesis enzimática de andrógenos (déficit de 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, déficit de 17α-hidroxilasa, déficit de 17-cetoesteroide reductasa y de 5α-reductasa). Este trastorno ocurre por una mutación en el gen codificador del receptor intracelular de andrógenos (RA) que se localiza en el cromosoma X. Las mutaciones pueden alterar la afinidad para ligar el andrógeno y la especificidad con otras hormonas esteroides, produciendo pérdida total de la función y la necesidad de concentraciones más altas de andrógenos. Las mutaciones son en su mayoría puntuales (82%), aunque pueden ocurrir deleciones parciales (4%) y completas (1%).

Hasta el momento se han descrito 300 mutaciones mas no existe una correlación directa entre la mutación, el fenotipo y la alteración funcional. Dado que el SIA es un trastorno de carácter recesivo ligado a X, en el hombre un solo alelo produce un fenotipo alterado.

Las mujeres portadoras tienen un fenotipo normal aunque se ha visto algún tipo de retraso puberal, disminución del vello púbico y axilar. Generalmente hay historia familiar de amenorrea o infertilidad, que se asocia en 64% con SIAC y 18% con SIAP.

 Causas.

Defectos receptores androgénicos:

Dentro de las múltiples causas, el problema es atribuible a defectos de la biosíntesis testicular de hormonas sexuales masculinas o andrógenos, o también a la resistencia a estas hormonas en los tejidos blanco o diana. Se le conoce como síndrome de insensibilidad a los andrógenos y es donde se aplica mejor este término.

Error en el metabolismo de la testosterona:

Déficit de 5 alfa reductasa.- La deficiencia en la enzima esteroide 5-alfa-reductasa tipo 2 es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente que provoca un pseudohermafroditismo en el hombre (PHM), es una enfermedad caracterizada por una diferenciación incompleta de los genitales masculinos en pacientes con genotipo 46 XY.

La enzima esteroide 5-alfa-reductasa  cataliza la conversión de la testosterona (T) a dihidrotestosterona (DHT), la cual es esencial para una diferenciación normal de los genitales masculinos externos y el desarrollo del seno urogenital.

El síndrome clásico (hipospadias pseudovaginales perineoscrotales) se caracteriza en el nacimiento por la presencia de unos genitales externos ambiguos con un falo de aspecto clitoriano, hipospadias, escroto bífido y seno urogenital persistente con un orificio vaginal perineal ciego. Sin embargo, los fenotipos de los genitales externos pueden ir desde una aspecto femenino completo a uno masculino con hipospadias y/o micropene. Los testículos se encuentran en los pliegues labioescrotales o en los canales inguinales. El tracto urogenital interno se encuentra bien desarrollado y las estructuras derivadas del conducto mulleriano están ausentes. En la pubertad, a menos de que se haya realizado una gonadectomía, se produce una virilización significativa sin ginecomastia como consecuencia de la acción de la testosterona. La mayoría de los pacientes son infértiles.

El enzima 5-alfa-reductasa  tipo 2 está codificado por el gen SRD5A2 localizado en el cromosoma 2 loci p23. Se han descrito más de 40 mutaciones en los cinco exones del gen SRD5A2. Estas son principalmente sustituciones de aminoácidos, aunque también se han observado deleción completa del gen, pequeñas deleciones, mutaciones sin sentido y mutaciones en los lugares de procesamiento («splicing»). Las investigaciones utilizando estimulación hormonal de línea base o post-hCG (gonadotropina coriónica humana) revelan unos niveles normales o elevados de testosterona, bajos de DHT y una tasa elevada T/DHT (>20).

La conversión de T a DHT puede determinarse mediante cultivos de fibroblastos de la piel genital, aunque es frecuente obtener falsos negativos. La asignación de género sigue sujeta a debate y debe discutirse de forma cuidadosa para cada caso, dependiendo de los resultados esperados de la genitoplastia masculinizante. Si se asigna una identidad femenina, se procede a una genitoplastia feminizante y a una gonadectomía. El diagnóstico prenatal debe estar disponible para la descendencia de pacientes afectados si se han caracterizado las mutaciones causales.

También se refiere al pseudohermafroditismo masculino, cuando existe dentro de su clasificación de los llamados defectos hormonales, es decir, déficit de alfa 5 reductasa, que comparativamente el síndrome de insensibilidad a los andrógenos como un trastorno al nivel del receptor celular. Mutación al nivel del gen SRY o de algún otro gen que interviene en la diferenciación testicular o de los genitales internos/externos (disgenesia gonadal).

La deficiencia en la enzima esteroide 5-alfa-reductasa es un trastorno autosómico recesivo, enfermedad genética caracterizada por una diferenciación incompleta de los genitales masculinos en pacientes con genotipo 46 X-Y. La enzima esteroide 5-alfa-reductasa 2 cataliza la conversión de la testosterona (T) a dihidrotestosterona (DHT), básico para la diferenciación de los genitales masculinos externos y el desarrollo del seno urogenital.

El síndrome clásico con hipospadias pseudovagina perineoscrotal se observa desde su nacimiento con genitales ambiguos, con un «falo-clitoriano», hipospadias, escroto bífido y seno urogenital persistente con un orificio vaginal en saco ciego.

Pero los fenotipos de los genitales externos pueden variar con una aspecto femenino completo a uno masculino con hipospadias y/o micropene. Los testículos se encuentran en los pliegues labio-escrotales o en los canales inguinales. El tracto urogenital interno se encuentra bien desarrollado y las estructuras derivadas del conducto mulleriano están ausentes

Una enzima clave en el desarrollo sexual masculino es la 5-alfa-reductasa, que al transformar la testosterona en dihidrotestosterona (DHT) producirá la masculinización de los genitales externos.

Se estableció que el deterioro de la formación de la dihidrotestosterona es la causa de una rara forma de intersexualidad humano, una gran cantidad de información se ha acumulado sobre la genética, la endocrinología y manifestaciones fenotípicas variables, que culminó con la clonación de ADNc que codifican dos 5 genes alfa-reductasa y la documentación que las mutaciones en el gen de la esteroide 5 alfa-reductasa 2 son la causa de la deficiencia de 5 alfa-reductasa. Problemas desconcertantes y difíciles siguen sin resolverse, por ejemplo, si la variabilidad en las manifestaciones es debido a expresiones variables de esteroide 5-alfa reductasa 1 o a efectos de la testosterona en sí.

También es imprescindible establecer si los defectos en esteroide 5 alfa-reductasa 2, tal vez en el estado heterocigoto, son responsables de una parte de los casos de hipospadias esporádicos, para determinar si la 5 alfa-reductasa juega un papel en la acción de la progesterona en las mujeres, y para dilucidar la relación entre la acción de los andrógenos y la conducta de rol de género.

Para determinar la contribución de los andrógenos a la formación de la identidad de género masculina, estudiamos pseudohermafroditas varones que habían disminuido la producción de dihidrotestosterona, debido a la deficiencia de 5 alfa- reductasa. Estos temas han nacido con genitales externos femeninos de aspecto y se desarrollaron como niñas. Ellos tienen niveles de testosterona en plasma en el rango normal alto, muestran una excelente respuesta a la testosterona y son modelos únicos para evaluar el efecto de la testosterona, en comparación con una crianza como hembra, en la determinación de la identidad de género.

En pseudohermafroditas varones nacidos con ambigüedad de los genitales externos pero con marcada virilización en la pubertad, la evaluación bioquímica revela una marcada disminución en dihidrotestosterona en plasma secundario a una disminución de la actividad de la esteroide 5-alfa-reductasa. En el útero de la disminución en los resultados de dihidrotestosterona en la masculinización incompleta de los genitales externos. La herencia es autosómica recesiva.

Aunque también se menciona el pseudohermafroditismo masculino en la hiperplasia suprarrenal congénita La masculinización incompleta y la presencia de testículos generalmente es debida a una falla de las cápsulas suprarrenales para sintetizar precursores de esteroides, falla de los testículos para producir cantidades adecuadas de testosterona en las etapas críticas del desarrollo fetal, o a una falta en la capacidad de respuesta de los andrógenos a nivel de tejidos. El pseudohermafrodita masculino es más difícil de diagnosticar y manejar que la pseudohermafrodita femenina.

Errores en la síntesis de testosterona: Aunque raros, los defectos en la biosíntesis de la testosterona explican aproximadamente 1 de cada 20 casos de pseudohermafroditismo masculino (4% de las causas). Los defectos ocurren en cualquiera de los sucesos que llevan a la producción de testosterona y los defectos anatómicos resultantes son variables, desde una «separación mínima» del fenotipo masculino normal hasta un pseudohermafroditismo completo. Las deficiencias enzimáticas comprenden la 20-22 desmolasa (P450 scc) denominada hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea, 3ß-hidroxiesteroideshidrogenasa (3ß-OH deshidrogenasa -4, 5-isomerasa), 17-hidroxilasa (P50c17), 17-20 desmolasa (P450c17) y 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Se detectan niveles altos en sangre de androstenediona y estrógenos, mientras que el nivel de testosterona es bajo. También se heredan en forma autosómica recesiva.

Se presenta una nueva mutación del gen SRY en un paciente de sexo invertido 46, XY. Observamos dos características inusuales. En primer lugar, el desarrollo puberal parcial rara vez se ha descrito en asociación con la mutación del gen SRY. En segundo lugar, la localización de la mutación estaba en la región de cuadro de la HMG del gen SRY, en contraste con los otros casos parciales de 46, XY disgenesia gonadal. Además, la presencia de un gonadoblastoma subraya la necesidad de eliminar las gónadas rápidamente en 46, XY casos de reversión sexual mediante, y plantea varias preguntas sobre el papel del gen SRY en el desarrollo de este tipo de tumores.

Se presenta el caso de una persona adulta de 24 años con genitales externos ambiguos, nunca estudiada ni tratada y que se había etiquetado de hermafroditismo en su país de origen. Estos casos son evaluados en su mayoría al nacimiento, siendo el diagnóstico más frecuente el de hiperplasia suprarrenal congénita y uno de los más infrecuentes el de la disgenesia gonadal parcial 46XY que presentamos.

Podemos resumir de esta manera. El hermafroditismo masculino es propio de varón cromosoma 46XY y corresponde al síndrome de insensibilidad a los andrógenos o SIA, sea incompleto síndrome de infertilidad o masculino (grado 1), incompleto o parcial fenotipo masculino (grado 2, 3), ambiguo estricto incompleto o parcial (grado4), incompleto fenotipo femenino (grado 5, 6) y el completo femenino o síndrome de Morris, (grado 7 de la escala de Quigley)

El hermafroditismo femenino se aplica por lo común a la hiperplasia suprarrenal congénita o HSC, mujer cromosoma 46XX, pero también se presenta en el varón cromosoma 46XY.

Hiperplasia Suprarrenal Congénita

Las glándulas suprarrenales, dos estructuras situadas «encima» de los riñones, 90% de su masa total corresponden a la capa externa o corteza. La corteza suprarrenal sintetiza a partir del colesterol, y mediante una serie de conversiones enzimáticas 3 clases de hormonas: glucocorticoides, mineralcorticoides y andrógenos. Tres son las hormonas principales implicadas en la Hiperplasia suprarrenal congénita.

Cortisol o glucocorticoides, (Secretada zona intermedia de la glándula o fascicular) es el esteroide anti estrés controla cómo el cuerpo hace frente a la tensión, emocional y físico, como una infección bacteriana, viral o una lesión. Regula» los niveles de azúcar en la sangre sobre todo en los niños.

Es la causa más común de ambigüedad sexual (40-45%) y la causa endocrina más frecuente de muerte neonatal en los casos perdedores de sal (forma completa). es resultado de la deficiencia de alguna de las enzimas corticales suprarrenales (5 enzimas principales) que intervienen en la síntesis del cortisol.

Se hereda en forma autosómica recesiva.

La aldosterona o mineralocorticoides (secretada por la zona externa o glomerulosa) ayuda a regular los niveles de sal en el cuerpo, evita su pérdida o aumento con efectos sistémicos como el aumento de peso corporal por retención hidrosalina y los secundarios como es la hipertensión arterial, que es observada en niños y adolescentes con este trastorno suprarrenal.

La aldosterona es una hormona liberada por las glándulas suprarrenales. Ésta es parte del complejo mecanismo que el cuerpo utiliza para regular la presión sanguínea. La aldosterona incrementa la reabsorción de sodio y la excreción de potasio en los túbulos distales de los riñones. La reabsorción del sodio se acompaña por reabsorción de agua, lo cual eleva la presión  sanguínea.

La testosterona o andrógenos (zona interna o reticular) es producida por la corteza suprarrenal tanto en hombres y mujeres y que el control de la formación de vello púbico en el inicio de la pubertad. La testosterona también es producida principalmente por los testículos y en pequeñas cantidades por el ovario.

Cinco enzimas, son las principales en la glándula suprarrenal, que convierten el colesterol en el esteroide cortisol importante. Los trastornos de la glándula suprarrenal, son debido a la deficiencia o alteración de estas enzimas. Los bajos niveles de cortisol, tratará de estimular (ACTH) la corteza suprarrenal para hacer más productiva a la glándula suprarrenal

La estimulación constante hace que la corteza de aumentar de grosor y ocasiona hiperplasia.

Trastornos enzimáticos que se producen en esta glándula suprarrenal y los más frecuentes son de 21-a-hidroxilasa, 11-b-hidroxilasa y 17-a-hidroxilasa. Este trastorno o síndrome adrenogenital (muy utilizado este término en épocas anteriores) además de los trastornos en glándulas suprarrenales producen trastornos en las gónadas y cuya observancia se traduce por cambios en la morfología genital externa en el momento que se nace. La Deficiencia de 3ß-Hidroxiesteroide deshidrogenasa (3ß-HSD) y HSC lipoidea: déficit de la proteína StAR, son menos frecuentes

La testosterona o andrógenos (zona interna o reticular) es producida por la corteza suprarrenal tanto en hombres y mujeres y que el control de la formación de vello púbico en el inicio de la pubertad. La testosterona también es producida principalmente por los testículos y en pequeñas cantidades por el ovario.

Cinco enzimas, son las principales en la glándula suprarrenal, que convierten el colesterol en el esteroide cortisol importante. Los trastornos de la glándula suprarrenal, son debido a la deficiencia o alteración de estas enzimas. Los bajos niveles de cortisol, tratará de estimular (ACTH) la corteza suprarrenal para hacer más productiva a la glándula suprarrenal.

La HSC está integrada a un grupo de trastornos autosómicos recesivos que comprometen la síntesis del cortisol y otros esteroides adrenales, produciendo hiperplasia adrenal y acumulación de metabolitos anteriores al bloqueo metabólico. Su manifestación o cambio fenotípico dependerá su severidad del defecto enzimático para la síntesis del cortisol y/o aldosterona.

– La forma clásica de HSC, presenta dos variantes, puede ser:

•                      Completa (perdedora de sal) 75% o
•                      Incompleta (virilizante simple) 25%.

– La forma no clásica o tardía

La forma clásica completa, con virilización, puede acompañarse con pérdida de sodio (sal), con manifestaciones clínicas de deshidratación, hiponatremia y aumento del potasio, se observa por lo habitual a partir de la segunda semana después del nacimiento.

Es la manifestación más severa de la enfermedad del neonatal con HSCC completa, existe un déficit de importante de cortisol y de aldosterona que se manifiesta por pérdida salina aguda.

También ocurren otros síntomas con variabilidad, como rechazo al alimento, vómitos y dependiendo de su intensidad, puede ocasionarle su fallecimiento de manera rápida. Aquí lo más importante, que en ocasiones este comportamiento clínico se acompaña de fiebre y ante esta suma de síntomas, hace pensar en un proceso infeccioso, sobre todo sepsis.

La incidencia de las formas clásicas es de 1/15.000 nacimientos y en las formas no clásicas de 1/500 -1/1.000 (raza blanca).

La presencia en recién nacidos de genitales externos ambiguos, vómitos y desequilibrio hidroelectrolítico (agua y sodio), establece el diagnóstico de HSC.

En la forma clásica virilizante simple, la afectación enzimática no es tan severa como en la forma perdedora de sal y hay un mínimo de actividad enzimática residual que determina que la síntesis de aldosterona y de cortisol no esté totalmente suprimida, se presenta en las niñas con genitales ambiguos y en los niños más tardíos con signos clínicos, pubarquia precoz, axilarquia, vello en zonas andrógeno-dependientes, aceleración de la velocidad de crecimiento y de la maduración ósea.

En la mujer: su virilización es variable esta manifestada por amenorrea primaria, Ausencia de caracteres sexuales secundarios femeninos. Genitales internos dentro de lo normal.

En el varón: Macrogenitosomia, cierta pigmentación escrotal y cutánea. Testículos dentro de la estándar normal.

La incidencia de la hiperplasia suprarrenal congénita entre los blancos se estimó en 1:11,909 (41: 488, 279) para los pacientes homocigotos, una y cincuenta y cinco minutos para los sujetos heterocigotos con una frecuencia génica de 0.0091. La incidencia de la pérdida de sal de la hiperplasia suprarrenal congénita era 1:18,850 (58:1, 093, 310) en comparación con 1:57,543 (19:1,093, 310) para la hiperplasia suprarrenal congénita en la forma virilizante simple. Por lo tanto, la hiperplasia suprarrenal congénita pérdida de sal era tres veces más común que la hiperplasia suprarrenal congénita virilizante simple. Incidencia estimada de hiperplasia suprarrenal congénita en la población blanca.

HSC clásica (con pérdida de sal) y simple virilizante cumple con todos los criterios recomendados para la evaluación del recién nacido. Hay pruebas fiables y eficientes de detección del recién nacido, el trastorno resulta en una alta morbilidad y mortalidad si no se detecta, no hay tratamiento efectivo que reduce los resultados negativos, y hay una incidencia relativamente alta.

Cuando se compara con los hallazgos de casos sin el beneficio de la detección, los datos de los programas de detección muestran una reducción de las crisis suprarrenal, la reducción de las asignaciones sexuales incorrectas, y las muertes reducidas.

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es muy adecuado para la evaluación del recién nacido, ya que es una enfermedad común y potencialmente fatal que puede ser diagnosticada fácilmente por una medición hormonal simple en sangre. Por otra parte, el reconocimiento y tratamiento temprano pueden prevenir la pérdida de sal severa, deshidratación y la muerte.

Estadios de Prader (Escala):

• Clitoromegalia o Megaloclitoris. Cuando en la vigésima semana del embarazo existe un nivel alto de andrógenos en el feto.
• Clitoromegalia y fusión labial posterior. Los labios mayores tienen aspecto escrotal, el introito vaginal es estrecho; el nivel alto de andrógenos se presenta en la decimosexta semana del embarazo.
• Mayor grado de clitoromegalia c/fusión labial casi completa y presencia de un seno urogenital. La uretra y la vagina se abren en un saco común en el área himeneal (seno urogenital), los labios mayores están parcialmente fusionados; el nivel alto de andrógenos tiene lugar en la decimocuarta semana del embarazo.
• Clítoris con apariencia fálica, orificio uretral ubicado en la base del mismo y fusión labial completa. Cuando el recién nacido presenta un senourogenital, fusión total de los labios mayores y un pene hipospádico, el nivel alto de andrógenos ocurre en la decimosegunda semana del embarazo
• Fenotipo masculino sin gónadas en bolsa. Los genitales externos tienen aspecto varonil, la uretra es fálica y el escroto está vacío; el nivel alto de andrógenos se presenta en la décima semana del embarazo.

Más del 90 % de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita, la incapacidad heredada para sintetizar cortisol) son causadas por la deficiencia de 21 -hidroxilasa. Las mujeres con deficiencia severa clásica, 21 -hidroxilasa están expuestos a exceso de andrógenos prenatalmente y nacen con genitales externos virilizados. La mayoría de los pacientes no pueden sintetizar aldosterona suficiente para mantener el equilibrio de sodio y junio desarrollar potencialmente fatales » pérdida de sal » crisis si no se trata. La enfermedad es causada por mutaciones en el gen CYP21 que codifica la enzima esteroide 21 -hidroxilasa. Más del 90% de las mutaciones resultado de recombinaciones entre intergénicas tesis en CYP21 y el pseudogen CYP21P estrechamente vinculados.

Aproximadamente el 20 % son deleciones de genes debido a la desigualdad de cruce sobre la caída en la meiosis, mientras que el resto son conversiones de genes – transferencias a CYP21 de mutaciones deletéreas normalmente presentes en CYP21P. El grado en que cada mutación compromete la actividad enzimática está correlacionada  fuertemente  con la gravedad clínica de la enfermedad en los pacientes portadores de ella.

El diagnóstico prenatal es mediante la detección directa de la mutación permite el tratamiento prenatal de las mujeres afectadas para minimizar virilización genital. El cribado neonatal por métodos hormonales Identifica los niños afectados antes de desarrollar crisis de pérdida de sal, lo que reduce la mortalidad por esta enfermedad. Glucocorticoides y mineralocorticoides reemplazo son las principales estancias de tratamiento, pero la dosis más racional y terapias adicionales se están desarrollando.

La forma no clásica, puede ser sintomática o asintomática, por lo común se manifiesta en la infancia o más tarde, incluso hasta la edad adulta, sobre todo cuando pasan por desapercibidas, ya que no cursan con ambigüedad sexual ni perdida de sal.

 En las formas no clásicas, hiperandrogenismo de aparición postnatal. Los síntomas más frecuentes en la infancia son pubertad prematura, acné y piel grasa, la edad ósea se observa mayor, con aceleración del crecimiento.

 Ciertas manifestaciones hacen la diferencia entre ambos sexos, las niñas con hipertrofia del clítoris. En la adolescencia y edad adulta las mujeres pueden presentar crecimiento de vello facial, principalmente en la barbilla y otras regiones corporales (hirsutismo) así como perdida del cabello y en grados extremos en abundancia como la calvicie, ovario poliquístico, infertilidad.

Los varones afectos pueden presentar acné al igual que las niñas, con oligospermia e infertilidad, pero la mayoría de las veces son asintomáticas.

•                   Hirsutismo (60%)
•                  Oligomenorrea (56%)

Manifestaciones clínicas.- La hernia inguinal está presente en 90% de las niñas con SIAC –unilateral, en el 31%, y bilateral, 59%– y sólo 12% en las niñas con SIAP. Se encuentra uno o dos testículos palpables en aproximadamente 80% de los casos con estudio histológico concordante. La alta incidencia de hernia inguinal en el síndrome amerita el pedido de cariotipo en las niñas.

En la pubertad, la amenorrea primaria es la presentación más común, con masas labiales o inguinales presentes; genitales femeninos internos ausentes o diminutos; un tercio tiene remanentes de ductos mullerianos; y, ocasionalmente, se halla vestigios del de Wölff. El desarrollo mamario es aparentemente normal, pero con poco desarrollo de la areola y el pezón, ausencia de pubarquia o axilarquia.

La ausencia de menarquia constituye el principal motivo de consulta. Después de la disgenesia gonadal y de la agenesia mullerianas, la insensibilidad periférica a los andrógenos (IPA) es la tercera causa de amenorrea primaria. Los genitales externos se presentan de aspecto normal, aunque los labios menores pueden encontrarse poco desarrollados y la vagina se muestra corta y finaliza en fondo de saco ciego con ausencia del tercio superior aunque en algunos casos la vagina tiene uno o dos centímetros de longitud o puede ser simplemente un hoyuelo.

Los criterios para el diagnóstico son: hábito femenino con depósitos grasos femeninos normales, desarrollo mamario normal, ausencia de vello púbico y axilar, genitales externos femeninos con labios menores poco desarrollados, clítoris normal o pequeño y vagina ‘pequeña’, ausencia de genitales internos femeninos (útero y ovarios), gónadas con túbulos seminíferos sin espermatogénesis y estudio hormonal que sugiera la presencia de testículos.

Las características semiológicas mostradas por la paciente se encuentran en concordancia con la literatura como propias del SIA variedad completa. La paciente se identificaba con el género femenino. Mediante ecografía se evaluaron los riñones, que se encontraron ecográficamente normales y la pelvis, donde no se observó útero ni ovarios.

El diagnóstico del SIAP es más complejo por su variedad fenotípica amplia. En la forma leve se ve un varón normal con infertilidad por oligospermia severa o azoospermia. La moderada se presenta en un varón mal virilizado con genitales pequeños, ginecomastia pospuberal y disminución de los caracteres sexuales secundarios (barba y vello corporal). Las formas severas presentan hipospadias y criptorquidia hasta el síndrome de Reifenstein con genitales internos masculinos.

El diagnóstico prenatal con ADN trofoblástico se recomienda en pacientes con historia familiar. En la infancia, si se sospecha el diagnóstico, debe realizarse un cariotipo. El estudio del RA por ADN recombinante puede mostrar los defectos moleculares y el grado de disfunción que puede ser variable y no se correlaciona necesariamente con el fenotipo genital en la insensibilidad parcial.

En pocos casos hay ausencia completa del receptor que se asocia con la insensibilidad completa.

Estudios como el cariotipo, la ecografía abdominopélvica y los niveles séricos de FSH y LH, de testosterona y estradiol, y las pruebas de estimulación complementan la sospecha diagnóstica, con lo que se puede hacer un adecuado manejo. El estudio hormonal varía con la edad. En los prepuberales con SIAC, la LH y la T están en rangos normales; en los postpuberales con testículos in situ puede haber LH elevada con niveles normales o elevados de T y estradiol normal para varones.

 En los casos de SIAP los niveles hormonales son normales, en algunos casos están elevados por falta de retroalimentación. La hormona antimulleriana muestra la función de las células de Sertoli lo que podría ser útil como prueba de la existencia de tejido testicular. La medición de la SHBG (hormona ligante de esteroides sexuales) refleja la funcionalidad del receptor androgénico al administrar un esteroide anabólico para evaluar su generación in vivo.

 Tratamiento.- En el SIAC comprende la asignación femenina fenotípica, con la comprensión y aprobación de los padres; la orquiectomía que podría ser temprana, favorable por la corrección de la hernia y porque que evita la malignización testicular (aunque no se ha visto en la prepubertad); o puberal, para favorecer los cambios del tejido mamario por la conversión de testosterona a estrógeno y prevenir la desmineralización ósea durante la infancia.

La orquiectomía tardía tiene los inconvenientes  de la persistencia incómoda o dolorosa de la hernia o los testículos y la aparición de problemas psicológicos de adaptación y de identidad al enfrentar el diagnóstico. Por otro lado, hay procedimientos de cirugía plástica que alargan la vagina usando injertos de piel, secciones de intestino, etc. Estos métodos tienen inconvenientes, y sólo deben ser usados cuando los procedimientos menos invasivos no hayan dado resultado.

 La vaginoplastia en la infancia tiene normalmente poco éxito y no debe ser practicada. Después de la orquiectomía debe iniciarse reemplazo hormonal con dosis inicialmente bajas de estrógenos y posteriormente progestágenos con el fin de prevenir la osteoporosis o mejorar la osteopenia.

El tratamiento del SIAP es más complejo ya que depende del fenotipo y de la respuesta de los tejidos al estímulo androgénico, según lo cual se hace la asignación. En los varones postpuberales se debe manejar la infertilidad y vigilar los testículos ya que tienen una incidencia tumoral similar a la del testículo criptorquídico.

El apoyo psicológico es indispensable para el paciente y su familia para conseguir la aceptación de esta patología y lograr una mejor calidad de vida.

Finalmente, el síndrome de insensibilidad periférica a los andrógenos, representa la primera causa de PHM, se hereda en forma recesiva, ligada al cromosoma X y debe sospecharse en una niña con hernia inguinal, una paciente con amenorrea primaria y ausencia de útero o en una paciente con ausencia de vello corporal.

 Diagnóstico.- Para el recién nacido cuyas gónadas no son palpables, generalmente obtenemos solamente una muestra de sangre para concentración de 17 B-hidroxiprogesterona (17–OHP), al mismo tiempo que se solicita el cariotipo debido a la alta probabilidad de deficiencia de 21-hidroxilasa. Debe congelarse suero adicional en caso de que se necesite evaluación subsecuente para defectos enzimáticos suprarrenales poco frecuentes.

Un suero para concentración de 11-desoxicortisol para descartar deficiencia de 11 alfa-hidroxilasa debe obtenerse si acompaña hipertensión o si la concentración 17-OHP si la primera concentración fue obtenida antes de las 24 horas de edad, período en el cual las concentraciones pueden ser elevadas artificialmente debido a reacción cruzada con esteroides derivados de la placenta. Si las concentraciones están en el límite o en el rango de no diagnóstico, lo ideal sería obtener una concentración estimulada por hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (0,036 mg/kg IM sintética, 45 a 60 minutos antes de la venopunción). Los valores estimulados por ACTH acentuarán el bloqueo de la enzima causando que se eleven desproporcionadamente los precursores suprarrenales próximos al bloqueo.

Los electrolitos en suero son monitoreados de manera rutinaria, para detectar hipercalemia, debido a que la pérdida de sal no es probable en la primera semana de vida. No es necesario obtener de manera rutinaria otro estudio de laboratorio en infantes conocidos 46XX o infantes cuyas gónadas no son palpables.

Se dice que los cariotipos rápidos obvian la necesidad de ultrasonografía, que es propensa a resultados falsos-negativos al identificar la presencia de un útero. Sin embargo para algunos médicos puede ser necesario obtener imágenes de rastreo ultrasonográfico o de resonancia magnética para confirmar el seudohermafroditismo femenino tentativamente antes de los resultados del cariotipo y del 17-OHP. Aunque algunos urólogos pueden obtener ultrasonografía o urogenitografía antes de la reparación, estos estudios generalmente no son necesarios para el diagnóstico médico.

Si las gónadas son palpables, se debe utilizar una prueba de estimulación con HGC para evaluar la capacidad de las células de Leydig para la biosíntesis de testosterona y la actividad de la 5 alfa-reductasa. La HGC se administra a 1.000 U IM diarias por 3 días o más, y los niveles de testosterona y dihidrotestosterona en suero son medidos 24 horas después de la dosis final. Esta prueba debe ser utilizada en la evaluación inicial de cualquier seudohermafrodita masculino, pero también es útil para determinar si testículos funcionales se encuentran presentes cuando son pequeños o no pueden ser localizados. Se considera que una concentración mayor a 100 ng/dl de testosterona estimulado con HGC evidencia una biosíntesis adecuada de testosterona.

 El suero debe ser congelado para ensayos futuros para precursores de testosterona si las concentraciones de testosterona estimuladas con HGC son bajas.

Los precursores diferenciarán las deficiencia de desmolasa de colesterol, 17 alfa-hidroxilasa, 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 5 alfa-reductasa y 17-betahidroxiesteroide oxireductasa, todas las cuales parecen ser desórdenes recesivos autosómicos. Se recomienda obtener concentraciones de suero basal de pregnenolona, progesterona, 17 –OH pregnenolona, 17 –OHP,  Dehidroepiandrosterona sulfato  (DHEAS), androstenediona, testosterona, DHT, y cortisol en la evaluación inicial del PHM.

La SIAP lleva a grados variables de ambigüedad. En contraste, la SIAC  no será detectada durante la infancia (a menos que el tejido gonadal pueda ser palpable en el canal inguinal o labial). Este diagnóstico debe ser considerado en la pubertad en el contexto de desarrollo normal de las mamas, amenorrea primaria y vello púbico escaso.

En el neonato genéticamente varón sin diagnóstico obvio de un defecto biosintético, se debe sospechar de resistencia a andrógenos y debe realizarse una prueba de testosterona utilizando 25 a 50 mg IM cada 3 semanas para un total de tres dosis, aun antes de conocer los resultados de las concentraciones de testosterona estimulada con HGC.

Si no se puede demostrar un crecimiento de al menos 1,5 cm de la longitud del pene luego de la testosterona; la decisión de criar a un varón genético como mujer debe discutirse seriamente con el pediatra, endocrinólogo, urólogo o cirujano y la familia.

El no poder lograr el diámetro fálico adecuado con esta breve terapia con testosterona puede llevar a la decisión de reconstruir a varón genético como mujer. Se recomienda la gonadectomía profiláctica temprana debido a que la fertilidad no sería entonces un factor de consideración.

Cuando la definición etiológica de genitales ambiguos en un infante 46XY no se puede lograr después del reconocimiento de los precursores de testosterona estimulada con HGC y concentraciones de testosterona y DHT, otras probabilidades diagnósticas incluyen hermafroditismo verdadero y disgenesia gonadal XY. Debido a la variable baja o ausente producción de hormona antimülleriana en estas condiciones, las estructuras de Müller remanentes, normales o unilaterales pueden ser vistas en estudios de imagen tales con US, RM o urogenitografía. La ultrasonografía es útil y fácil de obtener pero no es tan sensible como la REM para detectar las estructuras de Müller.

La ultrasonografía también presenta poca exactitud para detectar gónadas inguinales e intraabdominales. Si hay fuerte sospecha de disgenesia gonadal o verdadero hermafroditismo, basada en descubrimientos físicos, bioquímicos radiológicos, se recomienda la RM y la exploración quirúrgica y biopsia subsecuentes. Si se llega al diagnóstico por los resultados de la biopsia, la mayoría de los infantes se crían como mujeres, habiéndose realizado la gonadectomía para cuando llega la adolescencia.

Asignación del sexo.- Los problemas para asignar el sexo empiezan en la sala de partos. Obstetras, enfermeras y pediatras deben manejar ese asunto cuidadosamente.

Se debe evitar anunciar el probable sexo. Las discusiones con las familias deben explicar que la decisión sobre el sexo debe esperar hasta que se sepan los resultados de los exámenes. Es crítico para la decisión de asignar el sexo, apreciar el potencial y capacidad de los genitales del niño para el funcionamiento sexual en la edad adulta. Si se diagnostica severa resistencia a andrógenos en el varón cromosómico, el niño debe ser criado como una mujer debido a que el remplazo de testosterona no permitirá el suficiente crecimiento del pene para la copulación, aunque el escroto podría ser reconstruido quirúrgicamente.

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