INFORMACIÓN BÁSICA: Microcefalias.- Microcefalia Primaria Autosómica Recesiva (MPAR) (OMIM 251220-603802-604317-604321-604804-608393-608716-612703-614673-614852-615414-616080/ORPHAN: 2512 /CIE-10: Q02).- La microcefalia se define como la presencia de un perímetro craneal menor de dos desviaciones standard por debajo de la media. Un perímetro craneal bajo indica un cerebro pequeño (microencefalia). Es fundamental distinguir las formas primarias y secundarias de microcefalia. La microcefalia primaria agrupa aquellas situaciones en las que el cerebro es pequeño y no completó su normal desarrollo embrionario por causa de factores genéticos, cromosómicos y malformativos; o bien, por el efecto de patologías ambientales intraútero. La microcefalia secundaria implica que el cerebro completó un desarrollo embrionario normal, pero luego sufre un daño difuso y se altera su crecimiento evolutivo. En este segundo grupo, se incluyen procesos vasculares prenatales tardíos, patología perinatal diversa y enfermedades sistémicas postnatales.
Introducción.- Un perímetro craneal bajo indica un cerebro pequeño (microencefalia). La gran mayoría de las microcefalias, salvo las formas genéticas familiares, se asocian a retraso mental.
La microcefalia se define como la presencia de un PC menor de dos desviaciones standard por debajo de la media para la edad, sexo, raza y tiempo de gestación. Un PC bajo indica por lo general, un cerebro pequeño (microencefalia), ya sea de forma primaria o adquirida. Un 90% de las microcefalias se asocian a retraso mental (RM), salvo en los casos de microcefalias de origen familiar que pueden tener una inteligencia normal. El RM suele ser proporcional al grado de microcefalia. Otros síntomas dependen de la etiología del trastorno que produce la microcefalia.
En el origen de las microcefalias se implican factores diversos, incluyendo anomalías del desarrollo cerebral y daño cerebral adquirido de origen diverso (prenatal, perinatal o postnatal). Los tres últimos modelos etiopatogénicos se asocian a diversos grados de atrofia cerebral en la tomografía computarizada (TC) craneal y en las imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebral.
Recientemente, se han descubierto diversos genes que regulan el tamaño de la corteza cerebral durante los procesos de la neurogénesis y que se han implicado en diversas causas genéticas de mimicrocefalia-microencefalia primaria. Entre estos genes, se incluyen: MCPH (microcefalina), ASPM (Abnormal Spindle-like Microcephaly- associated), CDK5RAP2 (Cyclin- Dependent Kinase 5 Regulatory-Associated Protein 2) y CENPJ (Centromere associated Protein J).
Etiopatogenia.- Distinguimos formas primarias y secundarias de microcefalia. En las primeras, se incluyen procesos que generan una microencefalia con un cerebro que no consigue formarse correctamente por la acción de anomalías genéticas, cromosómicas o ambientales. En las formas secundarias, sin embargo, el cerebro completó un desarrollo normal pero, posteriormente, sufrió un daño que alteró su crecimiento ulterior.
Las microcefalias primarias son expresión de un desarrollo anómalo cerebral durante los 7 primeros meses de gestación. Se alteran las fases de inducción, prosencefalización, proliferación y/o migración neuronal primordial. Estos pacientes suelen presentar un PC neonatal bajo (microcefalias congénitas), salvo en el caso de algunas cromosomopatías que pueden comportarse como una microcefalia adquirida. Se describen diversos factores etiopatogénicos de origen genético y/o ambiental (véase Tabla 48) que condicionan una microencefalia primaria.
En este grupo de microcefalias, la neuroimagen (TC, IRM) puede ser normal o bien mostrar datos patológicos diversos, como atrofia, ventriculomegalia, calcificaciones, disgenesia de línea media, anomalías de migración neuronal, etc.
Las microcefalias secundarias se relacionan con un daño cerebral adquirido de forma prenatal (dos últimos meses de gestación), perinatal o postnatal. El cerebro es inicialmente normal, pero luego sufre un daño difuso y se altera su desarrollo evolutivo. El PC neonatal suele ser normal. Se conocen diversos factores etiopatogénicos de origen ambiental (véase Tabla 2) que condicionan una microencefalia adquirida.
Las formas de origen perinatal muestran un descenso del normal crecimiento del PC que se pone ya de manifiesto en el primer trimestre de vida y suelen presentar microcefalia evidente a los 6 meses de edad. En el grupo de microcefalias secundarias, la neuroimagen (TC, IRM) es siempre patológica, incluyendo: atrofia cerebral, ventriculomegalia, proencefalia, encefalomalacia macroquística, leucoencefalopatía con quistes anteriores temporales, etc.
Grupos etiológicos de las microcefalias.– Las microcefalias primarias se producen por la acción de factores genéticos, cromosómicos y malformativos; o bien por el efecto de patologías ambientales intraútero. Las microcefalias secundarias se relacionan con procesos vasculares prenatales tardíos, patología perinatal diversa y enfermedades sistémicas postnatales.
Microcefalias primarias
Patologías de origen genético.- Presentan una microcefalia evidente desde el período neonatal. Se describen formas con RM y formas con inteligencia normal. Puede tratarse de una microcefalia aislada o bien asociarse a otras anomalías neurológicas y/o sistémicas. Las formas con microcefalia aislada tienen un desarrollo psicomotor (DPM) inicialmente normal, presentando sólo la dismorfia con desproporción craneofacial, y después desarrollan RM de grado variable a partir del segundo año de vida y signos neurológicos que suelen ser leves o moderados.
Se describen formas con herencia autosómica dominante que cursan como microcefalia aislada con inteligencia y pruebas de neuroimagen normales; formas con herencia autosómica recesiva (microcefalia vera) que suelen asociar signos neurológicos y pruebas de neuroimagen de variable expresión; y formas recesivas ligadas al cromosoma X (síndrome de Renier) que cursan con encefalopatía grave y calcificaciones intracraneales en la TC craneal. Recientemente, se ha identificado el error genético de la microcefalia vera en el locus MCPH1 del cromosoma 8 (región 8pterp22), que codifica la proteína microcefalina, implicada en la neurogénesis cerebral precoz.
Se han identificado 10 subtipos en base a los 10 loci genéticos identificados con 9 genes ya conocidos. Sin embargo, el fenotipo de los pacientes es casi indistinguible en función de la etiología genética. La MCPH está causada por mutaciones en los genes MCPH1, WDR62, CDK5RAP2, CEP152, ASPM, CENPJ, STIL, CEP63 y CEP135.
Mutaciones en estos genes, no presentes en todos los pacientes (quedan genes causales por identificar), parecen provocar una reducción en la generación de neuronas corticales cerebrales durante la neurogénesis embrionaria. Algunos pacientes presentan mutaciones en uno de los genes del síndrome de Meier-Gorlin.
Defectos de la inducción dorsal: se produce un defecto de cierre del tubo neural (craneal y/o caudal) que da origen a un disrafismo (comunicación persistente entre el neuroectodermo posterior y el ectodermo cutáneo). Se incluyen en este grupo malformaciones severas como la anencefalia y las encefaloceles que, en muchos casos, son incompatibles con una supervivencia más allá del período de lactante.
Defectos de prosencefalización cerebral: fracaso de la inducción ventral, implicando a las 3 capas germinales. Se incluyen en este grupo laholoprosencefalia y las disgenesias de cuerpo calloso. La holoprosencefalia tiene una variable expresión clínico-radiológica y se asocia con frecuencia a malformaciones no neurológicas, principalmente a alteraciones oculares y faciales.
Las disgenesias de cuerpo calloso son una patología frecuentemente asociada con microcefalia y tienen una expresividad clínica muy variable que depende de las malformaciones neurológicas que se asocien (principalmente, si se acompañan o no de alteraciones de la migración neuronal)
Defectos de migración neuronal: se incluyen en este grupo el complejoagiria-paquigiria (síndrome de Miller- Dieker, secuencia de lisencefalia aislada y lisencefalias “en empedrado”), las polimicrogirias (generalizadas o focales) y las esquizencefalias o porencefalias verdaderas (de labios cerrados o de labios abiertos). La mayoría de los casos asocian microcefalia, alteraciones motoras, RM y crisis epilépticas.
Cromosomopatías.- Cursan con asociación de microcefalia, dismorfia facial y síndrome hipotónico. Suelen desarrollar microcefalia alrededor de los 3 a 6 meses de edad. No siempre van asociadas con un PC neonatal bajo. Sin embargo, las formas asociadas a holoprosencefalia presentan microcefalia neonatal evidente. Se describen anomalías diversas de los autosomas del tipo de las trisomías, deleciones y translocaciones.
Entre los diversos síndromes cromosómicos, destacan: 1 p36 (-), 3 p (-), 4 p (+), 4 p (-), 5 p (-), 9 p (+), 10 q (+), 11 q (-), 13 q (-), 13 q (+), trisomía 13, trisomía 18, 18 p (-), 18 q (-), 21 q (-), trisomía 21, 22 q (+), 22 q11.2 (-), 22 q13 (-), trisomía 22, síndrome XXXXX y síndrome XXXXY.
Síndromes dismórficos polimalformativos.– Algunos de estos síndromes se incluyen en el grupo de los trastornos neurocutáneos, otros se agrupan bajo el epígrafe de las displasias esqueléticas y otros son expresión de cuadros polimalformativos o sistémicos graves en los que la microcefalia ocupa un segundo término. Este tipo de microcefalias tienen variable expresividad clínica según se asocien o no con RM y/o malformaciones sistémicas. Se incluyen en este grupo los síndromes de: Adams-Oliver, Aicardi, alfa-talasemia ligada al X con retraso mental, aniridia congénita- tumor de Wilms, Angelman, Beuren- Williams, Bloom, COFS (cerebro-óculo- facio-esquelético), Cockayne, Coffin-Siris, Coffin-Lowry, Cohen, condrodisplasia punctata autosómica recesiva, Cornelia de Lange, De Sanctis-Caccioni, Dubowitz, displasia tanatofórica, Dyggve-Melchior- Clausen, focomelia de Roberts, Freeman-Sheldon, Goltz, Hallermann-Streiff, incontinencia pigmenti, Johanson-Blizzard, Klippel- Trenaunay, Langer-Giedion, Marden- Walker, Meckel-Gruber, microftalmía de Lenz, óculo-dento-digital, oto-palato-digital tipo II, pancitopenia de Fanconi, Prader- Willi, Rothmund-Thomson, Ruvalcaba-Myhre, Rubinstein-Taybi, Seckel, Smith- Lemli-Opitz, Smith-Magenis, velo-cardiofacial y xeroderma pigmentoso, entre otros. Formas con daño prenatal adquirido de presentación precoz
Infecciones congénitas: citomegalovirus (CMV), rubéola, toxoplasma, sífilis congénita, herpesvirus, varicela-zóster, VIH y recientemente su asociación con el virus ZIKA. En la infección por CMV, la microcefalia puede ser el único signo de afectación del SNC, aunque es frecuente que se asocie a un espectro clínico-radiológico más amplio que asocie calcificaciones intracraneales y anomalías de migración neuronal. El resto de los procesos cursan con encefalopatía de expresividad clínica variable y suelen asociarse con calcificaciones cerebrales en los estudios de neuroimagen.
Radiaciones ionizantes: por exposición durante el primer y segundo trimestres de gestación. Cuanto más precoz sea la afectación, más grave será la anomalía anatómica. Existe un alto riesgo de encefalopatía prenatal entre la 4ª y la 20ª semanas de gestación.
Tóxicos: se han descrito casos de microcefalia en fetos con exposición intraútero a alcohol, tabaco, metilmercurio, cocaína y heroína. La microcefalia puede ser un hallazgo aislado o formar parte de un espectro malformativo amplio (por ejemplo, síndrome de alcohol fetal).
Fármacos: se conoce la asociación de microcefalia y otras anomalías neurológicas y sistémicas en pacientes expuestos a fenitoína, valproato, citostáticos (metotrexate), ácido retinoico, warfarina, corticoides y aminopterina durante los primeros meses de embarazo.
Metabolopatías: la microcefalia puede formar parte del espectro clínico de aminoacidopatías como la fenilcetonuria (PKU). Por otra parte, es importante conocer que hijos de madres con hiperfenilalaninemia (hiper PHE) asintomática pueden presentar microcefalia aislada.
Este grupo de pacientes suelen tener antecedentes de abortos de repetición en la madre y no es infrecuente la presencia de un crecimiento intrauterino retardado (CIR).
Patología vascular cerebral: en relación con aplasia de los grandes vasos cerebrales.
Se objetiva un tejido cerebral infartado, con cambios quísticos y calcificaciones irregulares. Pueden simular en neuroimagen los hallazgos de una infección congénita, aunque las lesiones suelen presentar una distribución vascular. Suelen cursar con una encefalopatía grave con epilepsia precoz.
– De origen prenatal tardío.- Se implica una posible patología vascular intraútero. Nacen con un PC normal, pero desarrollan precozmente microcefalia. Suelen presentar asociación de signos de parálisis cerebral infantil (PCI), RM y epilepsia. La neuroimagen muestra cambios del tipo de la encefalomalacia macroquística.
– De origen perinatal.- Nacen con un PC normal y desarrollan microcefalia en los primeros 6 meses de vida. Suelen presentar clínica de encefalopatía y crisis convulsivas en períodoneonatal. Existe una combinación variable de microcefalia, signos de PCI, RM y crisis. Se asocian en este grupo patologías, como: la encefalopatía hipóxico-isquémica, las hemorragias intracraneales y el trauma obstétrico.
–De origen postnatal.- Se trata habitualmente de procesos que actúan en la fase de mayor crecimiento cefálico (dos primeros años de vida). Se combinan en este grupo signos de PCI, RM y crisis epilépticas. Pueden tener un origen: infeccioso (tras meningitis o encefalitis), traumático (como secuela de trauma craneal grave), vascular o hipóxico (tras un cuadro de ictus o asfixia), hemorrágico (tras hemorragias parenquimatosas graves), neurodegenerativo (síndrome de Rett) o bien metabólico (síndrome de Alpers/Véase Capitulo 17, y otras poliodistrofias, como: acidosis lácticas congénitas, ceroidolipofuscinosis y síndrome PEHO).
–Formas especiales sistémicas.- Asocian PC bajo con bajo peso y talla baja. En este grupo, el PC se afecta menos que el peso y la talla. Se implican aquí procesos como: enfermedad cardiopulmonar crónica, nefropatía crónica, malnutrición, malabsorción y carencias psicoafectivas.
Microcefalia asociada a las craneosinostosis
Por cierre precoz de una o más suturas craneales. No todas las craneosinostosis presentan microcefalia. Sin embargo, todas ellas presentan deformidad craneal con características distintivas según el tipo de suturas afectas.
Existen formas que cursan con dismorfia craneal aislada y otras que se asocian a signos de hipertensión intracraneal (HIC), signos neurológicos focales y/o RM de grado variable.
Es importante recalcar que, en la actualidad, vivimos una auténtica “epidemia” de deformidades craneales tipo plagiocefalia en relación con la tendencia de los lactantes a mantenerse continuamente en decúbito supino (plagiocefalia postural o seudoplagiocefalia). Estos casos son evidentes desde que se cambiaron las pautas posturales para colocar al lactante en la cuna durante el sueño con el fin de prevenir el “síndrome de muerte súbita del lactante”. En estos niños, no se evidencia nunca alteración de suturas y su deformidad puede confundir al realizar las medidas de PC, siendo etiquetados erróneamente como microcéfalos.
Orientación diagnóstica (Tabla 52: Algoritmo diagnóstico de microcefalia)
Nuestra primera valoración irá dirigida a comparar los percentiles de peso, talla y perímetro craneal en el paciente. Si la talla, el peso y el PC se encuentran en el mismo percentil, debemos considerar una posible deficiencia hormonal, retrasos constitucionales de crecimiento y desarrollo, síndromes polimalformativos, cromosomopatías, malnutrición, enfermedades sistémicas crónicas y síndrome de deprivación afectiva (niños abandonados en hospicios, niños adoptados con patología psicoafectiva, etc.).
En los casos con un PC menor de lo normal en comparación con los percentiles de la talla y del eso, debemos valorar la permeabilidad de las suturas para descartar precozmente una craneostenosis (cierre precoz de suturas). En los casos de microcefalia con suturas permeables, es importante conocer el perímetro craneal neonatal (PCN) para diferenciar formas congénitas y formas adquiridas de microcefalia. En las microcefalias con PCN bajo, nuestros estudios etiológicos irán dirigidos a identificar formas genéticas familiares, cromosomopatías, síndromes polimalformativos, disgenesias cerebrales y microcefalias por efecto de factores prenatales ambientales.
En las microcefalias con PCN normal, se deben investigar las cromosomopatías y los factores perinatales y postnatales que afecten a un cerebro bien formado inicialmente.
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