INFORMACIÓN BÁSICA.- Alcaptonuria (ORPHA:56/OMIM: 203500/CIE-10:E70.2).– La Alcaptonuria es un error innato del metabolismo causado por la deficiencia de la homogentisiato 1,2 dioxidasa (HGD), produciéndose un exceso de ácido homogentísico (HGA). Presentamos el caso de una mujer de 57 años quien, desde que nació, su orina se tornaba de color negro; desde hacía 9 años presentaba una pigmentación verdosa en los lechos ungueales que no mejoró con tratamientos antifúngicos y en los últimos 9 meses presentó artrosis de articulaciones grandes que fue empeorando, forzándola a usar una silla de ruedas por el intenso dolor generado por la artrosis de caderas y columna lumbar presentando la triada clásica descrita por Garrod de alcaptonuria, ocronosis y artropatía ocronótica.
Por la descripción de los síntomas se le solicitó la medición de HGA en orina lo que confirmó el diagnóstico de alcaptonuria. Se prescribieron analgésicos, dieta libre de tirosina y fue referida para cirugía.
Prevalencia. – La alcaptonuria es una rara enfermedad hereditaria del catabolismo de la tirosina, autosómico recesiva, caracterizada por la presencia de HGA en orina. Su prevalencia aproximada es de 1:100 000 a 1:1 000 000 de habitantes. Estos pacientes, tienen deficiencia de HGD, lo que origina depósitos de HGA en diversos tejidos del organismo ricos en colágeno (ocronosis). La condición es más común en Eslovaquia y la República Dominicana, donde afecta hasta 1 de cada 19.000 neonatos.
Defecto molecular.- Es una enfermedad autosómica recesiva que puede presentarse en homocigosis (ambas copias del gen responsable están mutadas en el mismo sitio) o en heterocigosis compuesta (ambas copias del gen están mutadas, pero en diferente sitio). También hay una posible asociación con la presencia de HLA B-27. La alcaptonuria está caracterizada por mutaciones con pérdida de función en el gen HDG, (de las cuales hay más de 120 variantes diferentes descritas en todo el mundo, y la mayoría ocurren en los exones 3, 6, 8, y 13), que pueden provocar una pérdida de función de la enzima.
Las mutaciones en el gen HDG producen deficiencia de la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa (HGO), que se encuentra principalmente en el hígado y los riñones, lo que lleva finalmente a la acumulación de HGA y su producto oxidado, ácido benzoquinona acético (BQA).
La enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa está implicada en las rutas metabólicas de degradación de la tirosina y la fenilalanina.
El HGA es un producto de degradación de estas rutas que en la alcaptonuria no puede ser degradado y se acumula, o es excretado en la orina. El HGA se oxida y da lugar a benzoquinonas que polimerizan formando un pigmento similar a la melanina, de ahí el color oscuro característico de las secreciones y tejidos. Como añadido, este pigmento puede producir un número incrementado de reacciones redox y la producción de radicales libres, lo que puede causar deterioro de los tejidos.
Manifestaciones clínicas. – Con excepción de la orina negra en bebés, la alcaptonuria es bastante asintomática en los primeros años y en la juventud. Los otros síntomas que pueden llevar al diagnóstico aparecen ya en la edad adulta cuando la pigmentación oscura empieza a manifestarse en el tejido conectivo de la parte blanca del ojo en forma de manchas oscuras o en el cartílago superior de la oreja (ocronosis).
Por último, el síntoma de la alcaptonuria que se presenta en la edad más avanzada es la artropatía ocronótica, que causa la osificación de las articulaciones de las extremidades, la cadera y la espalda, llegando a ser incapacitante.
También caracterizan a la enfermedad el ensanchamiento del tendón de Aquiles, un decrecimiento de la altura significante, una mayor tendencia a fisuras musculares tras esfuerzos leves, una mayor fragilidad de las vértebras y de los huesos largos, afecciones genitourinarias (formación de cálculos de color negro en próstata y riñón) y afecciones cardiovasculares (calcificación de la arteria coronaria, valvulitis mitral, pericardio). También existen reportes de ruptura de tendones no traumática.
La alcaptonuria no afecta significativamente a la esperanza de vida del afectado. La mayoría de tratamientos existentes para la alcaptonuria son paliativos, especialmente para el dolor, ya que no se han desarrollado todavía fármacos verdaderamente efectivos sin efectos secundarios graves para tratar la enfermedad.
Diagnóstico. – El diagnóstico se sospecha en el examen clínico y se basa en la concentración de HGA encontrada en la orina mediante determinación por cromatografía de gases-espectroscopía de masas. Dado que muchos pacientes no presentan un oscurecimiento de la orina, puede ser aconsejable cuantificar el HGA en todos los pacientes con evidencia radiográfica de osteoartritis. Una radiografía de la columna vertebral revelará la degeneración discal combinada con una calcificación densa, particularmente en el área lumbar. La prueba genética confirma el diagnóstico. Pero para ello es necesario que el médico conozca los síntomas y sospeche la enfermedad.
Diagnóstico diferencial.-El diagnóstico diferencial incluye la porfiria intermitente aguda, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante y la osteoartritis.
Tratamiento. – Inicialmente se recomienda evitar el consumo de alimentos que contengan tirosina, sin embargo, en el caso que presentamos, los depósitos de HGA ya están formados y no se espera que esta dieta tenga un gran impacto. Para el manejo de la artrosis severa que presenta se vienen ensayando cirugías de reemplazos.
Por otro lado, la terapia más reciente para el tratamiento de la enfermedad que se ha propuesto ha sido el uso del 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione, o nitisinone (Orfadin®), que interrumpe la ruta de degradación impidiendo la acumulación de HGA. Su indicación dentro de etiqueta es para tratar: – una enfermedad poco común denominada tirosinemia hereditaria tipo 1 en adultos, adolescentes y niños (de cualquier intervalo de edad).
El problema de los tratamientos con nitisinone es que en lugar de la acumulación de HGA se produce el incremento de tirosina en sangre de forma tóxica, con un pronóstico peor que el de la alcaptonuria. De modo que este fármaco puede administrarse siempre y cuando en el tratamiento vaya incluida una dieta estricta sin fenilalanina ni tirosina, o baja en proteínas. Sin embargo, el grado de cumplimiento de ésta es reducido. Es importante mencionar que, el uso fuera de indicación de la nitisinona disminuye la tasa de progresión de la enfermedad; sin embargo, la efectividad y seguridad a largo plazo de este fármaco en pacientes adultos, así como la edad más adecuada para la intervención, todavía están por determinar (actualmente hay un ensayo clínico abierto y un estudio de observación).
La posología de nitisinone debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con alcaptonuria. La dosis recomendada en la población adulta con alcaptonuria es de 10 mg una vez al día.
Poblaciones especiales No existen recomendaciones de dosificación específicas para los pacientes de edad avanzada o los pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Población pediátrica con alcaptonuria no se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Orfadin® en niños de 0 a 18 años con esta enfermedad. No se dispone de datos.
Forma de administración: La cápsula de Orfadin® (presentaciones: 2, 5, 10 y 20mg) puede abrirse y su contenido puede dispersarse en una pequeña cantidad de agua o suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla. Orfadin también está disponible como suspensión oral de 4 mg/ml para pacientes pediátricos y otros pacientes que tienen dificultad para tragar cápsulas. Se recomienda que, si se inicia el tratamiento de nitisinona con alimentos, se debe mantener de manera rutinaria.
Pronóstico.- La esperanza de vida no está significativamente reducida pero el dolor puede ser constante y el deterioro funcional progresivo se traduce en una pérdida de movilidad, por lo que los pacientes a menudo requieren el uso de ayudas físicas (muletas, silla de ruedas). Las complicaciones cardiacas a menudo representan una amenaza vital y pueden empeorar el pronóstico.