INFORMACIÓN BÁSICA SÍNDROME DE SHPRINTZEN-GOLDBERG (SSG) (OMIM: 609460).- Es un síndrome dismórfico/de anomalías congénitas múltiples poco frecuente caracterizado por la enfermedad de Hirschsprung, dismorfia facial (frente inclinada, cejas altas arqueadas, pestañas largas, telecanto/hipertelorismo, ptosis, orejas prominentes, lóbulos de las orejas gruesos, puente nasal prominente, filtrum grueso, bermellón del labio inferior evertido y mentón puntiagudo), retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual y anomalías cerebrales variables (polimicrogiria focal o generalizada, o cuerpo calloso hipoplásico).
Sinónimos: Síndrome de craneosinostosis marfanoide (SGS), habitus marfanoide, dolicocefalia, micrognatia, proptosis ocular, síndrome de craneosinostosis de Shprintzen-Goldberg, craneosinostosis con aracnodactilia y hernias abdominales, trastorno marfanoide con craneosinostosis tipo 1, síndrome marfanoide de Shprintzen-Goldberg.
En 1982, Shprintzen y Goldberg describieron a dos hombres no emparentados con craneosinostosis y hábito marfanoide. Robinson y colegas (2005) proporcionan una excelente revisión de 37 casos y sugieren un conjunto de características diagnósticas craneofaciales, esqueléticas y radiográficas para estos pacientes, quienes comúnmente tienen discapacidad intelectual y solo raramente presentan anomalías cardiovasculares. Carmignac y colegas y Doyle y colegas (2012) confirmaron las características fenotípicas, pero encontraron una disfunción de la válvula mitral más frecuente y severa y una dilatación de la raíz aórtica en pacientes con diagnóstico molecular confirmado.
Anomalías. Crecimiento. La longitud al nacer tiende a aumentar; con el envejecimiento, el peso frecuentemente cae por debajo del tercer percentil y se asocia con una disminución de la grasa subcutánea.
Rendimiento. Hipotonía, hitos del desarrollo retrasados, discapacidad intelectual leve a moderada.
Craniofacial. Craniosinostosis de las suturas sagital, coronal o lambdoidea (50%); cabeza alargada; cabeza en forma de barco; fontanela anterior amplia; frente alta y saliente; ojos saltones; estrabismo; distancia entre los ojos mayor; fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo; caída del párpado; desarrollo insuficiente de la mandíbula superior; cresta alveolar secundaria ancha; mandíbula pequeña; orejas bajas y con rotación hacia atrás.
Esquelético. Aracnodactilia, camptodactilia, genu valgo, genu recurvado, pectus excavatum, pectus carinatum, articulaciones hipermóviles, contracturas articulares, metatarso aducto, pie equinovaro, pie plano, escoliosis.
Cardíaco. Dilatación de la raíz aórtica, prolapso de la válvula mitral, regurgitación/incompetencia mitral, regurgitación aórtica.
Radiológico. Costillas delgadas; 13 pares de costillas; cuerpos vertebrales cuadrados, en forma de caja; anomalía de C1-C2; curvatura de los fémures; clavículas hipoplásicas en forma de gancho; osteopenia.
Otro. Hidrocefalia (40%), fontanela anterior amplia, miopía, hernia umbilical, criptorquidia.
Anomalías ocasionales. Microcefalia, cabello fino y escaso, piel hiperelástica, ptosis, pérdida auditiva, nariz hacia arriba, malformación de Chiari tipo I, úvula bífida y paladar hendido. Atresia/estenosis de las coanas, parálisis de las cuerdas vocales y maloclusión dental. Orejas prominentes/malformadas, tetralogía de Fallot y estenosis aórtica subvalvular. Tortuosidad arterial y otros aneurismas arteriales. Hernia inguinal y luxación articular. Curvatura de las costillas, cúbito, radio, tibias o fíbula; costillas delgadas y fusión de vértebras. Ectasia dural y defectos de la pared abdominal. Hipospadias, criptorquidia y deficiencia de la hormona del crecimiento.
Historia natural. La hipotonía severa con dificultades para alimentarse, que a menudo requiere alimentación con sonda nasogástrica, junto con respiración estridente durante el sueño, cianosis y compromiso respiratorio, son frecuentes en la infancia. La apnea obstructiva es común y rara vez requiere traqueostomía. La fijación de la inestabilidad de la columna cervical puede ser necesaria.
Con el avance de la edad, la tasa de crecimiento lineal comienza a disminuir. El retraso en la consecución de los hitos del desarrollo es habitual. Se han observado grados de discapacidad intelectual de leves a severos en la mayoría de los pacientes. El aneurisma aórtico y la disección pueden ser potencialmente mortales y deben ser monitoreados de cerca.
Etiología. La transmisión autosómica dominante parece clara. Se ha informado evidencia clínica de mosaicismo de línea germinal en dos pacientes, pero la mayoría de los casos son esporádicos. Se informaron inicialmente mutaciones en el gen FBN1 que causan el síndrome de Marfan y en los genes que causan el síndrome de Loeys Dietz, dado el alto solapamiento fenotípico. Sin embargo, la familia de proteínas del Sloan-Kettering Institute (SKI), que participa en la vía de señalización TGF-ß SMAD, se considera el único gen que provoca el SSG. Las características distintivas incluyen hipotonía y discapacidad intelectual, así como hallazgos radiográficos específicos, como anormalidad de C1/C2, 13 pares de costillas, cuerpos vertebrales en forma de cuadrado, malformación de Chiari I. La dilatación de la raíz aórtica es menos frecuente que en los síndromes de Marfan y Loeys Dietz, pero puede ser grave.
La familia de proteínas del SKI, que también incluye la proteína similar a SKI, SKIL, regula negativamente la señalización TGF-ß dependiente de SMAD. La mayoría de las mutaciones se concentran en algunos residuos en el dominio de unión R-SMAD en la primera parte del exón 1 de SKI. Todos son cambios de sentido erróneo heterocigotos; no se han reportado deleciones ni duplicaciones. Las mutaciones en SKI provocan un aumento en la señalización normal de TGF-ß, lo cual también ocurre por mutaciones en FBN1 (síndrome de Marfan) y mutaciones en TGFBR1 y TGFBR2 (síndrome de Loeys-Dietz).
Causas. El SSG suele estar causado por mutaciones en el gen SKI. La proteína SKI codificada por el gen de su mismo nombre, controla la actividad de la vía TGF-β uniéndose a ciertas proteínas SMAD, lo que interrumpe la señalización a través de la vía. La unión de la proteína SKI dentro de la célula puede impedir que el complejo proteico SMAD entre en el núcleo, impidiéndole activar genes. La unión de la proteína SKI también puede ocurrir en el núcleo. Aunque el complejo SMAD se une al ADN, la proteína SKI atrae a otras proteínas (correpresores) que bloquean su capacidad para activar genes.
La proteína SKI se encuentra en muchos tipos de células en todo el cuerpo y parece desempeñar un papel en el desarrollo de muchos tejidos, incluido el cráneo, otros huesos, la piel y el cerebro.
Este gen proporciona instrucciones para la producción de una proteína que regula la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). La vía del TGF-β regula numerosos procesos, como el crecimiento y la división celular (proliferación), el proceso por el cual las células maduran para realizar funciones especiales (diferenciación), el movimiento celular (motilidad) y la autodestrucción celular (apoptosis). Al unirse a ciertas proteínas de la vía, la proteína SKI bloquea la señalización del TGF-β. La proteína SKI se encuentra en muchos tipos de células del cuerpo y parece intervenir en el desarrollo de numerosos tejidos, como el cráneo, otros huesos, la piel y el cerebro.
Las mutaciones del gen SKI implicadas en el SSG alteran la proteína SKI. La proteína alterada ya no puede unirse a las proteínas de la vía del TGF-β ni bloquear la señalización. Como resultado, la vía presenta una actividad anormal. El exceso de señalización del TGF-β afecta cómo se regula la actividad genética y puede interrumpir el desarrollo de diferentes sistemas del cuerpo, como los huesos y el cerebro, lo que provoca diversos signos y síntomas del SSG. No todos los casos de SSG se deben a mutaciones en el gen SKI. Otros genes pueden estar implicados en esta afección y, en algunos casos, se desconoce la causa genética.
Referencia
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Podcast notable y poco común sobre el síndrome de Shprintzen-Goldberg de la Universidad de Notre Dame: https://youtube.com/playlist?list=PLBAH6o20g8rCMSkPWQScwr2SlmNn-2iMG&si=AVUBRPasOJ2KX-gf Consultado el 10 de julio de 2024.