INFORMACION BASICA.- Síndrome de Kabuki. (OMIM:147920-300867 /ORPHAN:2322/CIE-10:Q87.0).- El síndrome de Kabuki es un trastorno multisistémico raro que se caracteriza por múltiples anomalías que incluyen rasgos faciales distintivos, retrasos en el crecimiento, diversos grados de discapacidad intelectual, anomalías esqueléticas y baja estatura. Potencialmente puede ocurrir una amplia variedad de síntomas adicionales que afectan múltiples sistemas de órganos diferentes. Los síntomas específicos asociados con el síndrome de Kabuki pueden variar mucho de una persona a otra. Hasta la fecha, los cambios (mutaciones) en uno de dos genes conducen al síndrome de Kabuki. El primer gen es KMT2D (anteriormente MLL2 ) y el segundo gen, que representa menos casos de síndrome de Kabuki, es KDM6A . Las pruebas genéticas clínicas están disponibles para ambos genes.
Sinónimos de Síndrome de Kabuki
- Síndrome de maquillaje kabuki
- KMS
- Síndrome de Niikawa-Kuroki
- Síndrome Kabuki Makeup
Historia.- El síndrome de Kabuki fue reportado por primera vez en la literatura médica en 1981 por médicos japoneses. El trastorno se llamó originalmente síndrome del maquillaje Kabuki porque los rasgos faciales de muchos niños afectados se parecían al maquillaje que usan los actores en el kabuki, una forma de teatro japonés. Desde entonces, el término «maquillaje» se eliminó y el término preferido para el trastorno es el síndrome de Kabuki.
El síndrome de Kabuki es denominado así por la similitud entre la dismorfia facial que exhiben los pacientes con esta condición y las máscaras japonesas utilizadas en el teatro Kabuki.
Los primeros reportes del SK fueron realizados por los investigadores japoneses Yoshikazu Kuroki y Norio Niikawa en 1981.
Inicialmente se creyó que esta patología solo se encontraba en la etnia japonesa, con una incidencia de 1 en 32 000 nacidos vivos, pero a partir de la década de los noventa se han publicado más de 400 casos en diversos países, como Estados Unidos, India, México, Filipinas, China, Brasil, Vietnam, Arabia.
Se han publicado cerca de 400 casos a nivel mundial. En Ecuador desconocemos si existen publicaciones similares.
Signos y Síntomas.- Algunas características del síndrome de Kabuki están presentes al nacer (congénitas). Otras características se hacen evidentes a medida que el niño afectado envejece. Los hallazgos específicos y la gravedad de esos hallazgos pueden variar de una persona a otra. Potencialmente puede ocurrir una amplia variedad de hallazgos que afectan múltiples sistemas de órganos del cuerpo. Es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no tengan todas las características que se describen a continuación. Los padres de un niño afectado deben hablar con su médico y equipo médico sobre el caso específico de su hijo, las características asociadas y el pronóstico general.
Los niños con síndrome de Kabuki tienen una apariencia facial distintiva, que incluye aberturas anormalmente largas entre los párpados (fisuras palpebrales), párpados inferiores que están hacia afuera (evertidos), pestañas prominentes, cejas arqueadas, nariz ancha con la punta aplanada o deprimida y orejas grandes y deformes. La apariencia facial distintiva asociada con el síndrome de Kabuki se desarrolla lentamente durante varios años. Las características faciales adicionales incluyen un tinte azulado en el blanco de los ojos (esclerótica azul), párpado superior caído (ptosis), ojos desalineados (estrabismo), paladar muy arqueado o paladar hendido, depresiones que afectan el interior de los labios inferiores (huecos labiales) y una mandíbula anormalmente pequeña (micrognatia).
La deficiencia de crecimiento es común en personas con síndrome de Kabuki y suele manifestarse durante el primer año de vida (deficiencia de crecimiento posnatal). La deficiencia de crecimiento puede volverse más notoria a medida que los niños afectados crecen. Eventualmente, los individuos afectados pueden estar notablemente por debajo del promedio de estatura para su edad (baja estatura). En casos raros, algunos niños pueden haber tenido una deficiencia parcial de la hormona del crecimiento.
Además de la deficiencia del crecimiento, los niños con síndrome de Kabuki también pueden tener una discapacidad intelectual de leve a moderada. La discapacidad intelectual severa es extremadamente rara y algunos niños no tienen discapacidad intelectual. Algunos niños pueden tener convulsiones, disminución del tono muscular (hipotonía) y microcefalia, una condición en la que la circunferencia de la cabeza es anormalmente pequeña. Las convulsiones pueden desarrollarse inmediatamente después del nacimiento (período neonatal) o hasta los 12 años de edad. Una causa rara de convulsiones que ocurren justo después del nacimiento es un nivel muy bajo de azúcar en la sangre debido a un exceso de insulina (hiperinsulinismo). Esto requiere tratamiento inmediato para evitar daños al cerebro. Todos los recién nacidos con un diagnóstico conocido o sospechado de síndrome de Kabuki deben someterse a un control de azúcar en sangre de rutina durante los primeros días de vida.
Algunos niños con síndrome de Kabuki experimentan retrasos en el habla. Las anomalías del paladar y la pérdida de la audición pueden contribuir a los retrasos en el habla. Algunos niños con el síndrome de Kabuki pueden desarrollar anormalidades de comportamiento que incluyen ansiedad y una tendencia a fijarse en objetos o actividades. También pueden disgustarles ciertos estímulos, incluidos ciertos ruidos, olores o texturas. Algunos niños con síndrome de Kabuki parecen ser especialmente aficionados a la música. Un ambiente de aprendizaje que enfatice el aprendizaje audio-verbal sobre el aprendizaje visual puede ser útil.
Los niños con el síndrome de Kabuki también pueden tener dificultades para alimentarse, incluido el reflujo gastroesofágico, poca capacidad para succionar y dificultad para absorber o digerir los nutrientes de los alimentos (malabsorción). En consecuencia, es posible que muchos niños afectados no aumenten de peso ni crezcan al ritmo esperado para los niños de su edad y sexo (retraso en el crecimiento). Sin embargo, a medida que los niños ingresan a la adolescencia, tienden a aumentar demasiado de peso, lo que puede empeorar otros problemas de salud (como dislocaciones articulares). Algunos niños pueden ser susceptibles a infecciones recurrentes, incluidas infecciones de las vías respiratorias superiores y neumonía. Muchos niños tienen infecciones de oído recurrentes (otitis media) que pueden contribuir a la pérdida de la audición.
Se han informado anomalías dentales como dientes perdidos, desalineados o deformados. A veces se ven uñas de manos y pies pequeñas y/o delgadas. Además, algunos niños tendrán prominencias en las yemas de los dedos, conocidas como yemas fetales persistentes.
En algunos pacientes pueden ocurrir anomalías esqueléticas, como dedos de manos y pies anormalmente cortos (braquidactilia), meñiques doblados (clinodactilia), pies planos, articulaciones flojas (laxas), anomalías de las vértebras, malformaciones craneales y curvatura anormal de la columna (escoliosis). o cifosis). Las personas afectadas también pueden ser propensas a dislocarse las caderas o las rótulas.
Algunos niños con el síndrome de Kabuki pueden tener ciertas anomalías cardíacas que están presentes desde el nacimiento (defectos cardíacos congénitos). Los dos defectos cardíacos más comúnmente informados en niños con síndrome de Kabuki incluyen estrechamiento de la arteria principal del cuerpo (coartación de la aorta) y agujeros en las membranas (tabiques) que separan las cavidades del corazón (defectos del tabique auricular o ventricular).
En algunos pacientes, también pueden estar presentes características adicionales que involucran una variedad de sistemas de órganos. Las posibles anomalías renales (renales) incluyen malformación o subdesarrollo de los riñones (displasia o hipoplasia renal), obstrucción del flujo normal de orina desde los riñones (hidronefrosis) y fusión de los riñones en la base formando una herradura (riñones en herradura). Las anomalías gastrointestinales incluyen malrotación del colon y ausencia u obstrucción de la abertura anal (atresia anal). También se han informado deficiencias inmunológicas y/o una mayor probabilidad de desarrollar trastornos autoinmunes. Las mujeres afectadas también pueden experimentar un inicio temprano del desarrollo mamario (telarquia prematura), mientras que algunos hombres pueden tener testículos no descendidos (criptorquidia).
Causas.- En agosto de 2010, un grupo de investigadores de la Universidad de Washington informó que las mutaciones en el gen KMT2D (anteriormente MLL2 ) eran responsables del síndrome de Kabuki en la mayoría de las personas afectadas que se sometieron a la prueba. En 2012, un grupo de investigadores de Bélgica identificó un segundo gen, denominado KDM6A , que provoca el síndrome de Kabuki. La mayoría de los casos de síndrome de Kabuki, particularmente los causados por la mutación de KMT2D , ocurren por primera vez en el individuo afectado sin antecedentes familiares del trastorno (de novo). Sin embargo, se ha informado la aparición familiar del síndrome de Kabuki.
Los investigadores de la Universidad de Washington confirmaron que el síndrome de Kabuki es causado por una mutación dominante en el KMT2Del gen puede luego transmitirse a la descendencia de un individuo afectado. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo es necesaria una copia única de un gen anormal para la aparición de la enfermedad. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio de gen) en el individuo afectado (de novo). El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado a la descendencia es del 50 por ciento por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. La expresividad variable significa que el trastorno se expresa de manera dramáticamente diferente de una persona a otra. La mayoría de los casos de síndrome de Kabuki representan mutaciones genéticas nuevas y espontáneas que ocurren sin antecedentes familiares previos.
El gen KDM6A se encuentra en el cromosoma X y está sujeto a herencia ligada al cromosoma X. Las mujeres suelen tener dos cromosomas X y los hombres suelen tener un cromosoma X y uno Y. Las mujeres que tienen una mutación en KDM6A en un cromosoma X generalmente tienen características más leves del síndrome de Kabuki en comparación con los hombres que tienen una mutación en este gen, aunque existen excepciones. También es posible que una mujer con una mutación en KDM6A no presente síntomas del síndrome de Kabuki. La mayoría de los casos de síndrome de Kabuki causados por una mutación en KDM6A son el resultado de una nueva mutación. Sin embargo, es posible que una mujer con una mutación en KDM6Atransmitir la afección a sus hijos, incluso si ella misma tiene síntomas leves o ningún síntoma del síndrome de Kabuki. Para una mujer con una mutación KDM6A , el riesgo de transmitir el gen anormal a su descendencia es del 50 por ciento por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres, sin embargo, las niñas pueden tener síntomas más leves o ningún síntoma de la afección. Un varón afectado transmitirá el gen anormal a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos.
KMT2D y KDM6A parecen trabajar juntos para regular la expresión génica. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar cómo las mutaciones en estos dos genes dan como resultado el desarrollo del trastorno y sus síntomas asociados.
Poblaciones afectadas.- El síndrome de Kabuki afecta a hombres y mujeres por igual. Se desconoce la incidencia del síndrome de Kabuki, pero se estima que oscila entre 1 en 32 000 y 86 000 personas en la población general. En la literatura médica se han informado más de 400 personas afectadas que tienen síndrome de Kabuki genéticamente probado. Aunque el trastorno se informó por primera vez en Japón, desde entonces se ha informado del síndrome de Kabuki en una amplia variedad de grupos étnicos diferentes.
Diagnóstico.- Se han publicado criterios de diagnóstico de consenso internacional para el síndrome de Kabuki, que permiten realizar un diagnóstico cuando una persona tiene un resultado positivo en las pruebas genéticas o una combinación de ciertas características clínicas.
EL SK se caracteriza por anomalías faciales que se pueden identificar de forma temprana y permiten realizar el diagnóstico de este síndrome, el cual es básicamente clínico.
Cabe resaltar que en los últimos años se han hecho importantes avances en cuanto a estudios moleculares de esta enfermedad, con lo cual se ha logrado facilitar el diagnóstico preciso y el entendimiento fisiopatológico de este síndrome.
Las principales manifestaciones halladas en nuestra paciente se correlacionan con las publicadas por autores internacionales y nacionales, como puede apreciarse en la tabla 1. Encontramos que las características más comunes del SK son las fisuras palpebrales elongadas, la talla baja, la eversión del tercio lateral del parpado y las cejas arqueadas con tercio lateral despoblado.
Es recomendable realizar inicialmente en pacientes con sospecha de SK un cariotipo, con el fin de determinar la presencia de anomalías cromosómicas estructurales, las cuales han sido descritas en algunos pacientes: duplicaciones en 8p22/8p23.1, isocromosomas, cromosomas X en anillo25,-26; también descritas en pacientes con rasgos de síndrome de Turner, que han sido publicados como casos de síndrome de Turner-Kabuki.
En caso de no poder evidenciar una alteración citogenética, los estudios moleculares son altamente recomendables por la base heterogénea de este síndrome (ver tabla 2).
Las pruebas moleculares han identificado mutaciones en diversos genes, como el MACRO domain 2 (MACROD2), transient receptor potential catión channel C3 (TRPM3), kruppel like factor 9 (KLF9), structural maintenanace of chromosomes 5 (SMC5) y MAM domain containing 2 (MAMDC2), descritos en la tabla 3.
Los hallazgos de estos estudios no han sido replicados en otros pacientes. Sin embargo, el hallazgo molecular más significativo hasta el momento, referente al síndrome de Kabuki ha sido la identificación de los genes MLL2 y KDM6A.
Las pruebas genéticas clínicas para el síndrome de Kabuki están disponibles. El análisis de secuencia seguido del análisis de deleción/duplicación de KMT2D generalmente se realiza primero, ya que la mayoría de las personas con síndrome de Kabuki tendrán una mutación en este gen. En individuos que no tienen una mutación en KMT2D , se puede realizar a continuación un análisis de secuencia seguido de un análisis de deleción/duplicación de KDM6A. Para aquellas familias en las que se sospecha herencia ligada al cromosoma X, se puede considerar primero la prueba genética para una mutación en KDM6A .
Aproximadamente el 20% de las personas con síndrome de Kabuki no tendrán una mutación en KMT2D o KDM6A . Por lo tanto, se puede hacer un diagnóstico clínico basado en la identificación de hallazgos característicos, un historial detallado del paciente y una evaluación clínica completa. Los médicos buscan rasgos faciales distintivos, yemas de los dedos persistentes, tono bajo, retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual. Se pueden utilizar análisis de sangre y estudios cromosómicos para descartar otros trastornos.
Terapias estándar
Tratamiento.- No existe un tratamiento específico para el síndrome de Kabuki. El tratamiento se dirige hacia los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los pediatras, cirujanos, cardiólogos, endocrinólogos, especialistas dentales, patólogos del habla, especialistas que evalúan y tratan problemas de audición (audiólogos) y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar de manera sistemática e integral el tratamiento de un niño afectado.
La intervención temprana es importante para garantizar que los niños con síndrome de Kabuki alcancen su potencial. Los servicios especiales que pueden ser beneficiosos para los niños afectados incluyen educación especial de recuperación, terapia física y ocupacional y terapia del habla. En algunos casos, se puede utilizar la terapia de integración sensorial, en la que se llevan a cabo ciertas actividades sensoriales para ayudar a regular la respuesta del niño a los estímulos sensoriales.
Algunos niños con síndrome de Kabuki que experimentan graves dificultades de alimentación pueden llegar a necesitar la colocación de una sonda gastronómica. En casos raros de deficiencia parcial de la hormona del crecimiento, los niños afectados pueden responder al tratamiento con hormona del crecimiento suplementaria.
Los síntomas específicos potencialmente asociados con el síndrome de Kabuki pueden requerir la derivación a un especialista adecuado. Por ejemplo, los defectos cardíacos pueden requerir un cardiólogo pediátrico. Varias anomalías asociadas con el síndrome de Kabuki pueden tratarse con métodos convencionales según lo recomendado por un especialista. Por ejemplo, la pérdida de audición se puede tratar con cirugía o audífonos. Las complicaciones adicionales, como la dislocación de la cadera, la escoliosis, los defectos cardíacos y el paladar hendido, también pueden tratarse quirúrgicamente. El asesoramiento genético puede ser beneficioso para las personas afectadas y sus familias.
Terapias en investigación.- La información sobre los ensayos clínicos actuales se publica en Internet en www.clinicaltrials.gov . Todos los estudios que reciben fondos del gobierno de los EE. UU., y algunos respaldados por la industria privada, se publican en este sitio web del gobierno.
Para obtener información sobre los ensayos clínicos que se llevan a cabo en el Centro Clínico de los NIH en Bethesda, MD, comuníquese con la Oficina de Reclutamiento de Pacientes de los NIH:
Número gratuito: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Correo electrónico: prpl@cc.nih.gov
Algunos ensayos clínicos actuales también se publican en la siguiente página del sitio web de NORD:
https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/info-clinical-trials-and-research-studies/
Para obtener información sobre ensayos clínicos patrocinados por fuentes privadas, en su mayoría, comuníquese con:
www.centerwatch.com
Para obtener más información sobre los ensayos clínicos realizados en Europa, póngase en contacto con:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/
Contacto para obtener información adicional sobre el síndrome de Kabuki:
Margaret Adam, MD
4800 Sand Point Way NE
PO Box 5371/OC.9.850
Seattle, WA 98105
Teléfono 206-987-1248
Fax 206-987-2495
Recursos.- Tenga en cuenta que algunas de estas organizaciones pueden proporcionar información sobre ciertas condiciones potencialmente asociadas con este trastorno (p. ej., enfermedad cardíaca, discapacidad intelectual, etc.)
Organizaciones miembros de NORD
- Todas las cosas Kabuki
- 5155 E. Capón Círculo
- Wasilla, Alaska 99654 EE. UU.
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- Red de Síndrome de Kabuki
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- Sitio web: http://www.ninds.nih.gov/
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- Teléfono: (042) 260-8858
- Correo electrónico: petal@sakks.org
- Sitio web: http://www.sakks.org
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- Washington, DC 20006
- Teléfono: (202) 534-3700
- Número gratuito: (800) 433-5255
- Correo electrónico: info@thearc.org
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