INFORMACION BASICA.- Artrogriposis Múltiple Congénita.– (OMIM:- /ORPHA:1037 /CIE-10:Q74.3).- La artrogriposis múltiple congénita (AMC) es un síndrome clínico caracterizado por la presencia de contracturas y rigidez de varias articulaciones, no progresivas y de aparición en el período prenatal, estando presentes en el momento del nacimiento. La severidad de la afección es variable y las posibles causas subyacentes numerosas.
Prevalencia.- 1 p0r cada 3000 nacimientos.
La diversidad de términos que se utiliza para caracterizar esta enfermedad por sus causas tan complejas son: miodistrofia congénita (Otto, 1841); contracturas múltiples con defecto muscular (Magnus, 1903); rigidez articular múltiple congénita (Novi-Josserand, 1906); distrofia muscular congénita (Howard, 1908); artrogriposis múltiple congénita (Stern, 1923); amioplasia congénita (Sheldon, 1992); miodistrofia fetal deformante (Middleton, 1984); miofagismo (Dalmain, 1947); artromiodisplasia congénita (Rossi, 1957). Hall, et al, en 1983 denominaron amioplasia a la forma clásica de AMC que afecta las cuatro extremidades y que suele ser esporádica.
Aunque la patogénesis concreta de la AMC es ignorada, se considera el resultado de una disminución de la mortalidad fetal en las etapas iniciales de la gestación, lo que origina una regresión de los músculos y retracciones fibrosas periarticulares con la consiguiente limitación en la función de los miembros dañados, y una importante afección de los tegumentos que recubren las articulaciones.
La artrogriposis describe múltiples contracturas congénitas que son parte de más de 300 enfermedades diferentes. Cualquier factor que disminuya el movimiento fetal puede, en principio, causar contracturas congénitas. Sin embargo, la etiología subyacente de la mayoría de las contracturas congénitas sigue siendo causa de investigación. La artrogriposis distal es uno de los síndromes artrogripósicos transmitidos de modo autosómico dominante con variaciones fenotípicas interfamiliares vinculadas a una heterogeneidad de los loci. Puede deberse al menos a la mutación de cuatro genes distintos, cada uno de ellos codifica un componente del aparato contráctil de las miofibrillas de contracción rápida. Recientemente se han identificado cuatro loci asociados a una artrogriposis transmitida con carácter autosómico recesivo. El riesgo de transmitir una artrogriposis ligada al X es de 50%, el riesgo es más elevado en caso de lesión mitocondrial. En fin, estas enfermedades que originan el síndrome «artrogripósico», pueden presentarse con distintos patrones de herencia, algunas de presentación esporádica, por lo que es fundamental diagnosticarlas.
Presentamos un caso tomado del internet de AMC clásica.
Estudios genéticos. Panel ampliado de genes.- La artrogriposis o artrogriposis múltiple congénita (AMC) se caracteriza por la presencia de contracturas articulares múltiples a distintos niveles corporales presentes desde el nacimiento y con un carácter no progresivo.
Se calcula que hasta un 1% de los recién nacidos nace con algún tipo de contractura congénita, aunque la prevalencia del cuadro de artrogriposis múltiple congénita se estima en 1:3.000 nacidos vivos (Lowry et al., 2010). Aproximadamente 2/3 de los individuos afectados pueden llegar a tener un diagnóstico a la edad de dos años y se está haciendo un gran progreso en la identificación de causas genéticas y no genéticas específicas de la artrogriposis (Hall et al., 2014). Se ha calculado que aproximadamente en un 30% de los casos se puede identificar una causa genética (Dimitraki et al., 2011).
Existen diversas formas que conviene diferenciar a la hora de seleccionar el estudio genético:
- La amioplasia o “artrogriposis clásica” supone 1/3 de los casos, con una prevalencia de 1:10.000 nacidos vivos. Son casos esporádicos, con afectación de los cuatro miembros, respetando tronco y sin afectación multisistémica. Habitualmente, no tienen causa genética y su etiología es debida a factores materno-fetales durante el embarazo. De todos modos, clínicamente, algunas formas pueden recordar a las formas de artrogriposis distal, por lo que conviene seleccionar los casos cuidadosamente en función de la sospecha clínica y los antecedentes de cara a solicitar un estudio genético.
- Aquellos individuos que asocian afectación del SNC (malformaciones, discapacidad intelectual u otros trastornos del desarrollo) o rasgos dismórficos requerirán una evaluación que incluya estudios cromosómicos y de dosis genómica (cariotipo, SNP-arrays, etc).
- Los estudios genéticos dirigidos son más apropiados y tienen un mayor rendimiento para las artrogriposis distales y las condiciones letales asociadas a pterigium múltiple, para las cuales hemos diseñado paneles específicos.
- Conviene tener en cuenta además que hasta un 5% de las artrogriposis son secundarias a miopatías y síndromes miasténicos congénitos (Darras et al., 2015), las cuales son abordadas desde un panel diagnóstico ampliado de artrogriposis.
Abordaje clínicos y tratamiento.-
Abordaje diagnóstico.- Puesto que existen muchos padecimientos con contracturas congénitas múltiples, es necesaria la evaluación clínica detallada para lograr establecer el diagnóstico específico de artrogriposis, importante para el tratamiento correspondiente a largo plazo. El primer paso es ver si el paciente tiene función neurológica normal. Ésta sugiere que la artrogriposis congénita múltiple es causada por amioplasia o artrogriposis distal.
Una manera de establecer el diagnóstico específico es separando las alteraciones en tres grupos (Figura 2):
- • Las que primariamente involucran a las extremidades.
- • Cuando las extremidades y algún otro sistema corporal están involucrados.
- • Cuando las alteraciones en el sistema nervioso central son severas o se asocian con muerte a temprana edad.
Síndromes de artrogriposis distal
La evaluación incluye: historia prenatal, historia familiar, exploración física y neurológica, articulaciones afectadas, fotografías a diferentes edades, mediciones detalladas, desarrollo intelectual y respuesta al tratamiento. Todos los individuos con artrogriposis tienen retraso en hitos de desarrollo motores, pero los individuos que también tienen retraso social e intelectual requieren una evaluación cuidadosa, con estudios de imagen del sistema nervioso central, citogenéticos o de citogenética molecular, como microarreglos, etc. Además, exámenes de laboratorio, estudios de electrofisiología, incluidos los de neuroconducción nerviosa o electromiografía, exámenes de patología como biopsia de nervio o músculo y, finalmente, secuenciación de genes que puedan ayudar al diagnóstico diferencial.
La electromiografía puede mostrar patrones neurogénicos y miopáticos. El estudio de velocidades de conducción nerviosa suele ser normal. La electromiografía y la biopsia muscular, por lo general, se solicitan tempranamente en el proceso diagnóstico, pero son más útiles cuando en la evaluación inicial no puede identificarse una causa exógena clara, algún síndrome genético o alguna alteración del tejido conectivo; no hay que olvidar que la electromiografía y la biopsia invasiva son procedimientos incómodos.
Artrogiposis distal
Los criterios clínicos distinguen, con mayor certeza, el grupo de artrogriposis distal de otros tipos de artrogriposis múltiple congénita de origen neuromuscular. Para las extremidades superiores el criterio diagnóstico mayor incluye, camptodactilia o pseudocamptodactilia (extensión articular interfalángica proximal pasiva limitada con hiperextensión de la muñeca), pliegues de flexión ausentes o hipoplásicos, apiñamiento digital, y desviación ulnar de la muñeca. Para las extremidades inferiores, el criterio diagnóstico mayor es pie equino varo aducto, pie plano congénito, deformidades en calcáneo valgo o metatarsos aductos. Para considerarse afectado, un individuo debe tener dos o más de estos criterios mayores, pero cuando hay un familiar de primer grado (por ejemplo, padre o hermano) que cumple estos criterios diagnósticos, solo se necesita un criterio diagnóstico mayor para considerarse afectado. Cuadro 2
Alrededor de la mitad de los individuos afectados no logra un diagnóstico específico en el periodo de recién nacido; sin embargo, la observación en el tiempo, la respuesta al tratamiento y el desarrollo intelectual, por lo general ayudan a conducir al diagnóstico. En general, en dos tercios de los individuos afectados se logra establecer el diagnóstico a la edad de dos años. Si bien se carece de estudios útiles para establecer el diagnóstico genético, los estudios moleculares y de exoma (incluyendo estudios tejido específicos) deben considerarse si los padres cuentan con paridad satisfecha y pueden ser la opción para conseguir el diagnóstico específico.Los cultivos de fibroblastos pueden justificarse para descartar mosaicismo en casos de características adicionales, discapacidad intelectual o sospecha de una anormalidad (micro) cromosómica.
- Si se diagnostica un padecimiento específico asociado con artrogriposis, el riesgo de recurrencia será el correspondiente a dicha entidad. Sin embargo, si no se consigue el diagnóstico específico, el riesgo de recurrencia empírica es, aproximadamente, de 3% en general y ligeramente más alto de 7% para los individuos con afectación en el sistema nervioso central.6
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