INFORMACIÓN BÁSICA.- Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (THH). (ORPHA:774/CIE-10:I78.0/OMIM:187300-600376-601101-610655-610656).- La THH o síndrome de Rendu-Osler-Weber, es una enfermedad genética con transmisión autosómica dominante.
Prevalencia.– Esta se estima en un paciente por 5-8.000 habitantes. Se han descrito mutaciones en 2 genes (gen de la endoglina y de ALK-1), y pueden distinguirse 2 tipos según el gen mutado: THH 1 y THH 2, respectivamente. Se caracteriza por la aparición de episodios espontáneos y repetidos de epistaxis, telangiectasias y malformaciones arteriovenosas viscerales (principalmente en el pulmón, el hígado, el cerebro y el aparato digestivo), que son las responsables de sus manifestaciones clínicas y la base de los criterios de Curaçao, con los que se realiza el diagnóstico de la THH. En este artículo se revisan la patogenia y las manifestaciones clínicas de esta rara enfermedad, así como los protocolos de cribado de las lesiones viscerales y las opciones terapéuticas de las que disponemos en la actualidad.
La THH, o síndrome de Rendu-Osler-Weber, es una enfermedad genética con transmisión autosómica dominante, penetrancia relacionada con la edad y con una importante variabilidad en las manifestaciones clínicas entre los individuos afectados, incluso entre pacientes de la misma familia. Esta entidad está considerada como enfermedad rara. Su prevalencia varía según la región geográfica que se considere. Así, se encuentran prevalencias de 19,4 casos por 100.000 habitantes en las Antillas Holandesas, 15,6 por 100.000 en Fyn, Dinamarca, 12,5 por 100.000 en la región de Ain, Francia, 6,1 por 100.00 en Vermont, Estados Unidos, y 2,5 por 100.000 en Newcastle, Inglaterra. Morales et al, en España estiman una prevalencia de 8,2 por 100.000 en Cantabria. Todos los estudios se encuentran con la dificultad de la variabilidad clínica de esta enfermedad, por lo que las cifras reseñadas infravaloran la prevalencia verdadera.
Descrita por primera vez por Sutton en 1864, es Rendu en 1896 quien la reconoce como una enfermedad con entidad propia. Posteriormente, Osler, en 1901, y Weber, en 1907, publican las primeras series de casos. En 1909, Hanes le da el nombre de THH.
En un principio se la consideró una enfermedad benigna, que sólo cursaba con epistaxis y hemorragias gastrointestinales. Pero en la década de los cuarenta se comenzó a describir la presencia de malformaciones arteriovenosas en el pulmón, el cerebro y el hígado.
En la actualidad, la aplicación de programas de cribado demuestra la presencia de estas malformaciones en un alto porcentaje de casos.
Estas malformaciones causan una morbimortalidad no desdeñable. En un estudio de Kjeldsen et al, realizado en una población danesa, se demuestra que la mortalidad en los pacientes con THH menores de 60 años es el doble de la esperada.
En el momento actual, ya están establecidas estrategias en el diagnóstico y al tratamiento de estos pacientes, y hay grupos de trabajo distribuidos por todo el mundo formados en el manejo de la THH, uno de ellos recientemente creado en nuestro hospital (se puede obtener información en la página web www.HHT.org). Por ello, es importante que los clínicos reconozcan esta enfermedad y sus consecuencias, y sepan buscar la mejor solución para estos pacientes.
Hallazgos fisiopatológicos.- Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad están causadas por anormalidades de la pared vascular. Podemos encontrar dos tipos de lesiones: telangiectasias y malformaciones arteriovenosas. Las primeras están distribuidas principalmente por la piel y las mucosas. En fases iniciales son dilataciones de las vénulas poscapilares, que muestran irregularidades en las capas de colágeno y elastina, con áreas adelgazadas de la pared. Además, se observa un infiltrado de células mononucleares, fundamentalmente linfocitos, en el espacio perivascular.
Las malformaciones arteriovenosas (MAVs) se encuentran en distintos órganos, principalmente el pulmón, el cerebro y el hígado, y tienen unas características similares a las telangiectasias, pero de un tamaño mayor.
Genética y transmisión.- La herencia no está ligada al sexo y es autosómica dominante, por lo que cada descendiente de una persona afectada tiene el 50% de posibilidades de padecer la enfermedad.
Existe una heterogeneidad génica. Hasta el momento se han identificado dos genes distintos cuyos alelos mutados son responsables de la THH: La Endoglina (ENG) situado en 9q3.3-q3.4 y ALK-I localizado en 12q13. Esta heterogeneidad genética da dos formas clínicas de la THH. El THH 1 y THH 2. En el primero el gen afectado se localiza en el cromosoma 9 y codifica para una proteína transmembrana denominada ENG.
Ésta se expresa especialmente en las células endoteliales, aunque también se encuentra en menor cantidad en los macrófagos y en las células de la musculatura lisa La ENG es capaz de unirse a los componentes del complejo receptor del factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß), que modula multitud de respuestas celulares, entre ellas la angiogénesis y los procesos de diferenciación.
En la THH 2 la alteración se sitúa en el cromosoma 12, que codifica para el receptor de activina tipo cinasa 1 (ALK-1), y que forma parte del complejo receptor TGF-ß. Este gen esta constituido por 9 exones trasnscritos y un primer exón que no se transcribe. Codifica para una proteína que atraviesa también la membrana de las células endoteliales, y forma parte directa del complejo receptor de TGF-ß.
Están descritas 160 mutaciones en el gen de la ENG y 105 en el de ALK-1, y su mecanismo de actuación es la haploinsuficiencia.
Se ha postulado la presencia de un tercer tipo de THH (THH 3) para explicar la existencia de pacientes con criterios clínicos de la enfermedad, en los cuales no se han detectado mutaciones en los genes mencionados, pero ello está en período de investigación. En la mayoría de los laboratorios, el porcentaje de hallazgo de estas mutaciones en pacientes con THH oscila entre el 80 y el 90%.
En cuanto a la correlación fenotipo-genotipo, las malformaciones arteriovenosas pulmonares son más frecuentes en la THH 1 y presentan cuadros clínicos más graves que la THH 2, pero todavía se cuestiona si esto puede tener implicaciones en la aplicación de los programas de cribado.
Tanto el estudio de mutaciones como otras técnicas genéticas en ensayo (determinación de concentraciones de endoglina soluble, TGF-ß, Smad 2 y Smad 3 en sangre periférica) no forman parte, por el momento, de los criterios diagnósticos de la enfermedad y deben ser considerados en el contexto de cuadros clínicos compatibles. En este último caso, la realización de pruebas genéticas favorecerá la detección de sujetos afectados en una familia y evitará la aplicación de programas de cribado indiscriminados a sus miembros, lo que justifica el coste-efectividad de dicha realización.
Etiopatogenia.- La THH está asociada con mutaciones en genes de la vía del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Este factor es un miembro de una superfamilia de proteínas, que regulan la proliferación celular, diferenciación, migración y formación de matriz extracelular. Juega un rol importante en la angiogénesis y el remodelamiento vascular.
El TGF-β ejerce sus efectos biológicos al unirse a complejos heteroméricos, que contienen dos tipos diferentes de quinasas de serina/ treonina transmembrana, que se conocen como receptores tipo 1 (RI) y tipo 2 (RII). Hay descriptos siete tipos de RI y cinco tipos de RII en vertebrados. Cada miembro de la superfamilia del TGF-β se une característicamente a un RI y RII. Luego que TGF-β se une a RII, recluta a RI, se forma el complejo TGF-β/RII/RI, donde RII fosforila residuos de serina/ treonina de RI y lo activa.
El RI activado fosforila a miembros de las R-Smad (proteínas reguladas por el receptor). Entonces, las R-Smad (Smad1, 2, 3, 5, 8) activadas se unen a un mediador común, Co-Smad (Smad4) y el complejo R-Smad/Co-Smad se trasloca al núcleo, donde interactúa con factores de transcripción controlando la expresión de genes.
Otras dos proteínas de la familia Smad, Smad 6 y 7 conocidas como I-Smad (inhibitorias), controlan la señalización de la vía del TGF-β, previenen la fosforilación de R-Smad por competencia entre éstas y RI; o a través del reclutamiento de ubiquitina ligasas al receptor activado, llevando a su degradación proteosomal; o mediante reclutamiento de fosfatasas que inactivan a RI. Son RI, ALK-1, 2, 3, 4, 5 y 6.
Las proteínas Smad constituyen una familia de proteínas que funcionan a nivel celular como segundo mensajero propagando señales intracelulares que se transducen en acciones extracelulares con la participación de ligandos del factor transformante de crecimiento beta hasta el núcleo celular donde activan la transcripción de genes agua abajo. Las Smad forman un trímero de dos Smad reguladas por el receptor y un co-SMAD.
Actúan como factores de transcripción regulando la expresión de genes específicos.
En la mayoría de las células TGF-β actúa a través de ALK-5 y Smad2/3, mientras que en las células endoteliales lo hace a través de ALK-1 y Smad1/5/8. Endoglina (ENG) y ALK-1 son receptores endoteliales específicos esenciales para la función del vaso. ENG es una glicoproteína transmembrana accesoria que interactúa con múltiples complejos de receptores ya unidos a TGF-β.
El sistema de TGF-β en el endotelio se caracteriza por la coexistencia de dos tipos de RI: ALK-1 y ALK-5 y provoca a través de ellos dos respuestas celulares contrapuestas, que corresponden a las dos fases de la angiogénesis: activación y quiescencia. Además la actividad quinasa de ALK-5 es esencial para una activación apropiada de ALK-1; véase la Figura 3.+
Una consecuencia directa del déficit en la vía ALK-1/TGF-β es la disminución de la capacidad de migración celular, para formar estructuras tubulares típicas en el proceso de neoformación vascular; esto modifica la organización de la red capilar. Otra es la alteración del citoesqueleto, por cambios en la polimerización de los filamentos de actina que lo conforman. Todo esto predispone a la destrucción de las células endoteliales de pequeños vasos, cuando son sometidos a diferentes tipos de estrés, como por ejemplo, cambios de la presión arterial, lo que conduce a la hemorragia y angiogénesis anormal. El modelo de haploinsuficiencia explicaría lo que sucede en la THH, porque la mayoría de las mutaciones llevan a la formación de proteínas inestables, que no alcanzan la superficie de la membrana. Por consiguiente, la cantidad de moléculas de ENG o ALK-1 funcionales, se encontrarían por debajo de los niveles necesarios para el endotelio.
Se utilizan células endoteliales de la vena umbilical humana de recién nacidos, de familias con THH para detectar la expresión de ENG, la que ya se encuentra disminuida desde el nacimiento, en quienes presentan la mutación para este gen. El dosaje de ENG también se realiza en monocitos de sangre periférica, donde esta proteína normalmente aumenta durante la activación de estas células; este fenómeno está disminuido y es edad dependiente en los pacientes con THH1.
El diagnóstico por secuenciación de ADN no es considerado aún dentro de los criterios diagnósticos, aunque podría serlo en el futuro.
Manifestaciones clínicas y manejo
Criterios diagnósticos.- Un comité de expertos se reunió en el año 1999 en la isla de Curaçao y definió los criterios diagnósticos de la THH, actualmente vigentes (conocidos como criterios de Curaçao)(Figura 49).
– Epistaxis.- Es el síntoma más frecuente, ya que lo refiere más del 90% de los pacientes. Se inicia en edades tempranas el 46% a los 10 años, el 70% a los 20 y el 100% a los 40 años y suele aumentar en frecuencia e intensidad con el incremento de la edad. Esta última es variable: hay pacientes con epistaxis esporádicas y de escasa cuantía y otros con epistaxis muy graves, que precisan transfusiones de sangre repetidas. Esta variabilidad también la han encontrado en distintas etapas de la vida de un paciente; se ha descrito su presencia en relación con la pubertad o el embarazo.
Se han usado distintos tratamientos, ninguno plenamente satisfactorio. Así, se ha utilizado la cirugía (dermoplastia septal a veces con turbinectomía), la ablación local de las telangiectasias con distintos tipos de láser, la escleroterapia, la embolización arterial y los tratamientos locales y sistémicos con estrógenos y antifibrinolíticos. En general, todos suelen
obtener una mejoría transitoria, volviendo a aparecer las epistaxis con el tiempo.
Shah et al proponen el uso de láser Nd:YAG para las epistaxis leves o moderadas, y es necesaria la dermoplastia septal en casos graves. Bergler et al obtienen mejores resultados si la ablación con láser de argón en plasma se continúa con la administración local de una pomada de estrógenos. Por último, se han comunicado 2 casos aislados de buena respuesta con la administración sistémica de antifibrinolíticos (fundamentalmente ácido tranexámico).
– Telangiectasias mucocutáneas.- Suelen aparecer entre 5 y 20 años después de las epistaxis y tienden a aumentar en número con la edad. Los sitios más comunes de localización son las palmas de las manos, el lecho ungueal, los labios, la lengua y la cara. Se han demostrado alteraciones de los capilares del lecho ungueal mediante capilaroscopia. En un estudio de 54 pacientes con THH mediante esta técnica se observaron capilares aberrantes en el 87%. Más interesante es el dato de que 9 casos sin telangiectasias cutáneas visibles presentaban anormalidades en la capilaroscopia. Esto indica que puede ser una herramienta de ayuda en el diagnóstico de los casos, sobre todo en niños, que comiencen con epistaxis pero que todavía no han desarrollado las telangiectasias mucocutáneas. Véase la imagen siguiente
Estas lesiones pueden sangrar, habitualmente en escasa cuantía. Su tratamiento está indicado por motivos estéticos, y puede utilizarse la ablación local con láser.
– Malformaciones arteriovenosas pulmonares.- La frecuencia de estas lesiones varía entre el 15 y el 33% y, a su vez, el 70% de los pacientes con malformaciones arteriovenosas pulmonares (MAVp) están afectados de THH. Suelen ser múltiples y se localizan fundamentalmente en dos lóbulos inferiores. Pueden aparecer a cualquier edad de la vida se han descrito casos en recién nacidos y aumentar de tamaño con el paso del tiempo. Esto último es especialmente evidente en el embarazo, período en el que se han descrito hemorragias fatales.
Las principales consecuencias clínicas son de tres tipos:
- – Hipoxemia, como consecuencia del aumento del cortocircuito derecha-izquierda pulmonar, lo que produce la aparición de disnea, cianosis y policitemia.
- – Embolias paradójicas sistémicas, sobre todo en la circulación cerebral, con la producción de abscesos y accidentes isquémicos cerebrales.
- – Hemoptisis y hemotórax por rotura de las MAVp. Esto es poco frecuente.
Aproximadamente la mitad de los pacientes están sintomáticos y en el 25% las manifestaciones neurológicas son el primer síntoma. La mortalidad de las MAVp sintomáticas y no tratadas oscila entre el 4 y el 22%, y en casos graves en más del 40%. Por otro lado, ya disponemos de tratamientos eficaces para evitar que se conviertan en sintomáticas. Por ello, es importante realizar programas de cribado para diagnosticar y tratar estas lesiones.
Para ello, se emplean pruebas no invasivas que, en caso de ser positivas, se confirman con una arteriografía pulmonar. Estas pruebas deben realizarse a todos los pacientes con el diagnóstico probable o definitivo de THH, ya que en el primer supuesto la demostración de las MAVp confirmaría el diagnóstico. Así ocurrió en 8 casos de una serie de 56 pacientes de una población italiana.
Entre las pruebas de cribado utilizamos la radiografía de tórax, la gasometría respirando aire ambiente en decúbito y tras 10 min en supino (al ser las MAVp más frecuentes en los lóbulos pulmonares inferiores, se puede observar una disminución de la pO2, fenómeno conocido como ortodeoxia), y la gasometría respirando O2 al 100% durante 20 min. Esta última se considera patológica cuando la pO2 es de menos de 500 mmHg o cuando obtenemos una diferencia alvéolo-arterial de O2 menor de 175 mmHg. Las pruebas gasométricas se pueden sustituir por la pulsioximetría, sobre todo en niños, aunque su sensibilidad es menor.
Otra prueba de cribado que ha alcanzado gran preponderancia es el ecocardiograma transtorácico con contraste. Se inyecta suero salino agitado en una vena periférica y la aparición de burbujas en las cavidades derechas de forma tardía indica la presencia de MAVp. Su sensibilidad está cercana al 100%. En ocasiones, los pacientes con un ecocardiograma positivo no presentan MAVp demostrables en la arteriografía pulmonar. Se cree que éstas sí existen, pero son demasiado pequeñas para ser observadas con esta última prueba.
Esto también se ha comprobado en pacientes con MAVp tratadas con éxito con embolizaciones, y que a pesar de ello persiste el ecocardiograma positivo. Algunos autores opinan que esta prueba debe ser la primera que debe utilizarse en el programa de cribado.
El papel de la tomografía computarizada (TC) helicoidal no está claro. Puede ser útil en algunas situaciones antes de realizar la arteriografía pulmonar.
El tratamiento de elección es la embolización. Debe realizarse en todas las MAVp mayores de 3 mm. Pueden utilizarse coils (espirales) o balones inflables, aunque los mejores resultados se han obtenido con los primeros. Esta técnica consigue oclusiones inmediatas en el 90-100% de los casos, y pueden volver a aparecer por recanalizarse con el paso del tiempo, persistiendo en un 85% de los casos al año de su realización. Las complicaciones son raras y poco importantes en manos expertas. Así, en una serie de 349 embolizaciones con coils realizadas a 134 pacientes, la más frecuente fue el dolor torácico en 14 pacientes, seguido de accidentes vasculares isquémicos en 3 pacientes, embolización sistémica del coil en dos y angor en un paciente.
Otra posibilidad terapéutica es la cirugía en caso de que fracase la embolización. Se ha utilizado el trasplante pulmonar en un caso de afección difusa, con buenos resultados.
Por último, dado el riesgo aumentado de abscesos cerebrales en estos pacientes, debe realizarse una profilaxis antibiótica antes de las manipulaciones dentales o instrumentales. Nosotros utilizamos una pauta similar a la de las profilaxis para la endocarditis infecciosa. Ésta debe utilizarse incluso si el paciente ha sido tratado con éxito, por las consideraciones antes mencionadas.
– Telangiectasia hemorrágica hereditaria e hipertensión pulmonar primaria.- Se ha descrito la asociación de estas entidades, fundamentalmente en pacientes con mutaciones en ALK-1 (THH 2), habiéndose comunicado sólo 1 caso con mutación en endoglina (THH 1) y uso concomitante de dexfenfluramina. Por este motivo, es conveniente estimar la presión pulmonar cuando se realice el ecocardiograma en los pacientes con THH como prueba de cribado para MAVp.
– Malformaciones vasculares en el sistema nervioso central.- Se estima una frecuencia entre el 9 y el 23% de estas malformaciones vasculares (MVsnc) en pacientes con THH.
Pueden estar presentes desde el nacimiento. Se ha descrito distintos tipos de lesiones: malformaciones arteriovenosas, telangiectasias, malformaciones venosas y aneurismas. Con frecuencia son múltiples y puede haber distintos tipos en un mismo paciente. Las podemos encontrar tanto en el cerebro como en la médula espinal.
Las manifestaciones clínicas que pueden producir son varias (cefalea, epilepsia y accidentes vasculares isquémicos o hemorrágicos), aunque la mayoría de los pacientes están asintomáticos. Así, Willemse et al en su serie de 24 pacientes con THH y MVsnc encontró un 46% asintomáticos, un 26% con cefalea, un 17% con epilepsia y un 12% presentaron al inicio una hemorragia cerebral. Hay una cierta controversia sobre el riesgo de rotura de estas lesiones. Mientras algunos autores defienden un riesgo bajo, Easey et al comunican un riesgo de hemorragia cerebral 20 veces mayor en los varones menores de 45 años con THH y MVsnc que la población general.
Esto enlaza con la necesidad de realizar programas de cribado para estas lesiones vasculares en pacientes con THH, respecto a lo cual hay defensores y detractores. La exploración de elección como prueba de cribado es la angiorresonancia nuclear magnética con contraste y, si ésta es positiva, debe realizarse una arteriografía cerebral para confirmar el diagnóstico. Dada la frecuencia de las MVsnc, las devastadoras consecuencias que puede tener y la posibilidad de utilizar una prueba de detección no invasiva, estamos de acuerdo con los autores que abogan por realizar este cribado, aunque es un tema no resuelto.
Con respecto al tratamiento, el problema es que no se conoce la historia natural de la evolución de estas lesiones, por lo que no está claro si debemos tratar las MVsnc asintomáticas. Por el momento, las indicaciones de tratamiento se consideran las mismas que en los pacientes no diagnosticados de THH. En caso de decidir no tratarlas, se recomienda realizar un seguimiento con resonancia magnética cada 1-3 años, dada la posibilidad de crecimiento de las malformaciones, como se ha comprobado que ocurre en otros órganos (pulmón).
Las opciones terapéuticas son la microcirugía, la radiocirugía esterotáxica (para lesiones menores de 3 cm de diámetro) y la embolización, y puede elegirse una u otra o su combinación según las características de las lesiones, su localización, número, y otros factores.
– Telangiectasias gastrointestinales.- No se conoce bien su frecuencia, pero sí sus consecuencias. Aproximadamente de un 13 a un 33% de los pacientes con THH presentan hemorragia digestiva, lo que permite suponer que su frecuencia es mayor. Sabbà et al encontraron telangiectasias gástricas en 16 de 25 pacientes estudiados (64%), aunque no aclaran si estaban sintomáticos. La hemorragia digestiva se manifiesta a la quinta o sexta décadas de la vida y acarrea una gran morbimortalidad.
Las telangiectasias se localizan en cualquier parte del tubo digestivo, con más frecuencia en el estómago y el duodeno, y suelen ser múltiples. La tabla 64 resume todas las causas de esta anomalía. También están descritas malformaciones arteriovenosas y aneurismas de forma ocasional. La hemorragia digestiva aguda es rara, y es más habitual la anemia ferropénica por sangrado crónico. La intensidad de ésta guarda relación con el número de telangiectasias presentes en el paciente. A veces es difícil distinguir si la anemia es consecuencia de las epistaxis o de las lesiones gastrointestinales, ya que con frecuencia la sangre de origen nasal es deglutida, lo que altera las características de las heces y positiviza las pruebas de sangre oculta. Por ello, es importante realizar una anamnesis minuciosa para aclarar la relación temporal de las epistaxis con la alteración de las heces.
Diagnóstico .-El diagnóstico puede ser clínico y/o molecular. El diagnóstico clínico está basado en el cumplimiento de al menos tres de los cuatro criterios de Curaçao, en los cuales deben cumplir por lo menos tres para realizar el diagnóstico: epistaxis recurrente, telangiectasias cutáneas / mucosas, afectación visceral y un familiar de primer grado con la enfermedad. En aquellos casos en los que se ha detectado una variante patogénica en la familia, es posible recurrir a pruebas genéticas para detectar, confirmar o descartar el diagnóstico.
Estudios complementarios.- Se sugiere realizar: radiografía de tórax, ecocardiograma, exámenes de sangre, gasometrías arteriales, endoscopía, angiografía pulmonar y hepática, RMN de cerebro y de abdomen, fibrocolonoscopía y capilaroscopía.
Diagnóstico diferencial.- El principal a considerar es el síndrome de CREST (Calcinosis, fenómeno de Raynaud, disfunción motora Esofágica, eSclerodactilia, Telangiectasias). Este cuadro ocasionalmente puede ser familiar y presentarse con abundantes T cutáneas y mucosas, morfológicamente indistinguibles de la THH.
El contexto clínico y la presencia de anticuerpos anticentrómero positivos permiten diferenciar ambos cuadros. También entran en consideración patologías con estricta autonomía dermatológica como la Telangiectasia hereditaria benigna y las Telangiectasias esenciales, entre otras.
Tratamiento.- El tratamiento es sintomático, y hay que realizar ferroterapia y transfusiones de sangre cuando sea preciso. En caso de hemorragia aguda se ha utilizado escleroterapia o ablación local de las lesiones con distintos tipos de láser, y es necesaria la cirugía si estas técnicas no tienen éxito. Un estudio demostró una disminución de los requerimientos transfusionales en pacientes con THH y telangiectasias gastrointestinales tratadas con láser Nd:YAG, pero fue necesario realizar una media de 6 tratamientos en 2 años por recurrencia de las lesiones, y estos pacientes respondieron peor que los no THH.
Se han utilizado distintos fármacos por vía oral, como estrógenos-progesterona, danazol
(Ladogal®), ácido épsilon aminocaproico (Amicar®) y el ácido tranexamico (Ciclokapron®), con resultados dispares. Estaría indicado su uso en los casos que no se controlan con tratamiento sintomático, y debe elegirse uno u otro según las características del paciente.
– Malformaciones vasculares hepáticas.- La frecuencia de estas lesiones se consideraba del 8- 31%. Pero Stabile et al, en un artículo recientemente publicado, han demostrado una frecuencia del 74%, utilizando como prueba de cribado la TC helicoidal con contraste en una serie de 70 pacientes con THH no seleccionados. Las lesiones que encuentran son de 4 tipos: cortocircuitos arteriovenosos (arterioportales y arteriosistémicos), telangiectasias, dilatación de vena porta y grandes masas vasculares.
Habitualmente, los pacientes están asintomáticos. Así, de 52 pacientes con estas malformaciones, sólo 2 tenían manifestaciones clínicas (uno presentaba una insuficiencia cardíaca y otro una hematemesis por varices esofágicas) y ninguno mostraba alteraciones de las pruebas de función hepática.
García-Tsao et al han descrito 3 patrones clínicos sobre la base de 19 pacientes sintomáticos: insuficiencia cardíaca de alto gasto como consecuencia de cortocircuitos arteriovenosos (el más frecuente), síntomas por hipertensión portal y por afección biliar.
Hasta ahora se ha utilizado la ecografía abdominal con Doppler como prueba de cribado, pero su menor sensibilidad con respecto a la TC helicoidal ha hecho que esta última la haya desplazado para este propósito.
No está claro que sea necesario realizar estas pruebas, ya que sólo son subsidiarios de tratamiento los pacientes sintomáticos. Pero la alta frecuencia de las malformaciones vasculares hepáticas puede confirmar el diagnóstico en pacientes con THH probable (que pasarían a ser considerados con THH definitiva). La arteriografía sólo estaría indicada cuando se quiera realizar un estudio hemodinámico o con vistas a un trasplante hepático.
Con respecto al tratamiento, se ha utilizado la embolización o la ligadura de la arteria hepática. Pero la necesidad de realizar varias sesiones de embolización, el hecho de que la mejoría clínica dura poco tiempo después de ésta y, sobre todo, la aparición de casos de muerte por fallo hepático agudo, han llevado a que estas técnicas sean desaconsejadas hasta demostrar su seguridad. Por ahora, el trasplante hepático es la única opción terapéutica para los pacientes sintomáticos, y se han llevado a cabo varios intentos con éxito.
Actualmente se están probando fármacos hormonales (danazol, tamoxifeno/raloxifeno), agentes inmunosupresores (Sirolimus y Tacrolimus), y anti angiogénicos (Bevacizum/Avastin®), el bevacizumab es un anticuerpo tipo IgG1 humano recombinante que se une e inhibe los efectos del VEGF in vivo e in vitro. El bevacizumab es un inhibidor potente de la angiogénesis. En la misma línea están el Interferón alfa y beta. La talidomida suprime los niveles de varias citoquinas y de factores de crecimiento y angiogénicos incluyendo VEGF, TNF-alpha, bFGF y IL-6. La investigación sobre los efectos de la talidomida en la estructura de los vasos sanguíneos de la nariz, está siendo realizada por el grupo holandés de THH en Utrech (Christine Mummery) que fue becado por la fundación internacional de THH. Se están realizando estudios con fármacos con propiedades antiinflamatoria/antioxidantes como la N-acetilcisteina (Fluimucil®). Otros compuestos estrogénicos de origen vegetal como las isoflavonas de la soja, podrían conducir también a la atenuación de la sintomatología en pacientes de THH, debido a su efecto en las vías de señalización de TGF-beta.
Consejo genético.- La transmisión de esta enfermedad es autosómica dominante. La penetrancia es dependiente de la edad, con una mayoría de los afectados manifestando síntomas antes de los 50 años. El fenotipo es muy variable, incluso entre miembros de la misma familia.
Complicaciones.- Las más frecuentes son: hemorragia interna, insuficiencia cardíaca, dificultad respiratoria e hipertensión pulmonar.
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